Veiligheid vaccins
Pandemisch griepvaccin en narcolepsie
Studies uit diverse landen tonen een mogelijk verband tussen de toediening van het monovalent vaccin tegen de pandemische griep in 2009 en het optreden van sommige gevallen van narcolepsie. Dit verband werd evenwel niet teruggevonden in alle landen waar het pandemische griepvaccin werd toegediend. De pathogenese van deze aandoening blijft onzeker en meerdere hypothesen worden bestudeerd. Het is belangrijk om te onderstrepen dat tot nu toe nog nooit enig verband werd aangetoond tussen de toediening van het standaard, trivalente seizoengriepvaccin en het optreden van narcolepsie.
Narcolepsie is een zeldzame slaapstoornis waarbij een persoon plotseling en onbedwingbaar in slaap valt, in combinatie met cataplexie (verlies van spiertonus). De incidentie van narcolepsie wordt geraamd op 1 per 100.000 personen per jaar, de prevalentie op 20-60 personen per 100.000. De juiste oorzaak is niet bekend, maar er wordt verondersteld dat het uitgelokt wordt door een combinatie van genetische en omgevingsfactoren, met inbegrip van infecties.
Epidemiologische studies
Na vaccinatie tegen de pandemische griep A/H1N1pdm09 met het monovalente vaccin Pandemrix in de winter van 2009/2010, werden in Zweden en Finland een aantal gevallen van narcolepsie gemeld bij kinderen tussen 5 en 19 jaar. Sindsdien werden diverse epidemiologische studies uitgevoerd in 8 Europese landen via het Europese VAESCO-netwerk (Vaccine Adverse Event Surveillance & Communication) en gecoördineerd door het European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) (1).
De resultaten van deze multicentrische studie bevestigen een verband tussen de vaccinatie met A/H1N1pdm09 bij kinderen en adolescenten in Finland en Zweden. Het risico steeg 6 à 13 keer bij de gevaccineerden, wat neerkomt op 3 à 7 extra gevallen op 100.000 gevaccineerden. In de andere Europese landen die aan de VAESCO-studie deelnamen (Denemarken, Italië, Frankrijk, Nederland, Noorwegen, Verenigd Koninkrijk) werd geen toename van de incidentie van narcolepsie vastgesteld. Ondertussen hebben andere studies in Frankrijk (2) wel een mogelijk verband tussen de vaccinatie en narcolepsie met cataplexie aangetoond bij jongeren en bij personen van 19 jaar en ouder. Een Britse studie (3) raamt het relatieve risico op 14,4, wat neerkomt op één bijkomend geval van narcolepsie per 52.000 à 57.000 toegediende dosissen. Dit is lager is dan de cijfers uit Finland en Zweden.
Een retrospectieve cohortestudie in Ierland uit 2014 (4) toont eveneens een incidentie van narcolepsie van 5,7 (CI 95 % 3,4- 8,9) per 100.000 kinderen en adolescenten gevaccineerd met Pandemrix, tegenover 0,4 (CI 95 %: 0,1 – 1) per 100.000 niet-gevaccineerden. De auteurs schatten het relatieve risico op 13,9. Een groot aantal van de narcolepsiepatiënten in Ierland waren drager van het HLA DQB1*0602 allel, wat wijst op een genetische invloed. Het preciese immunogenetische mechanisme van narcolepsie en de wijze waarop vaccinatie met Pandemrix hierbij een rol heeft gespeeld, moet nog verder onderzocht worden. De onderzoekers merken ook op dat in Canada geen toename van het aantal gevallen van narcolepsie werd vastgesteld, terwijl daar een gelijkaardig vaccin (Arepanrix) als Pandemrix werd gebruikt, dat eveneens geproduceerd werd door GSK en hetzelfde adjuvans ASO3 bevat. De eventuele rol van het adjuvans in deze ongewenste bijwerkingen is dus niet aangetoond. Een diepgaande studie van de productiemethoden van beide vaccins kan mogelijk helpen om de pathogene processen die leidden tot narcolepsie op te helderen.
Hypothese van de ‘moleculaire mimicry’
Onderzoekers van Stanford University School of Medicine bestudeeerden in opdracht van vaccinproducent GSK het mogelijke verband tussen Pandemrix en narcolepsie en komen tot een verassend besluit (5). Deze studie werd in juli 2014 evenwel teruggetrokken omdat de resultaten niet konden gereproduceerd worden (zie kader).
De onderzoekers keken naar de activi- teit van CD4 T-cellen bij 39 kinderen met narcolepsie die in 2009 gevac- cineerd werden met Pandemrix, en vergeleken die met broertjes en zusters (waaronder 4 identieke tweelingen) die eveneens het vaccin kregen maar geen narcolepsie ontwikkelden. Zij ontdekten dat de CD4-cellen bij de kinderen met narcolepsie reageerden op hypo- cretine én op een bepaald onderdeel van het HA-oppervlakteproteïne van het H1N1-virus dat in dit vaccin werd gebruikt. Hypocretine (of orexine) is een neuropeptidehormoon dat geproduceerd wordt door de hypothalamus. Het speelt onder meer een rol bij de eetlust en in het slaap-waakritme, en zou een cruciale rol hebben in het ontstaan van narcolepsie.
De CD4-cellen van de kinderen zonder narcolepsie reageerden op geen beide. Ook kinderen met narcolepsie die in 2009 een ander pandemisch griepvaccin hadden gekregen, dat net zoals Pandemrix HA-proteïne van het H1N1-virus bevatte, of die door het H1N1-griepvirus werden besmet, vertoonden dezelfde CD4-reactie. Het was dus de immuunreactie op het HA proteïne, afkomstig van zowel het griepvirus zelf als van het vaccin, die de CD4-reactie uitlokte.
Het is nog niet helemaal duidelijk waarom de CD4-cellen op deze manier reageren, waardoor het immuunsysteem het lichaamseigen hypocretine ten onrechte beschouwt als een onderdeel van een viraal proteïne, en de zenuwcellen die hypocretine produceren, vernietigt.
Mogelijk gebeurt dit alleen bij genetisch gevoelige personen.
Het onderzoek van Stanford University, gepubliceerd in Science Translational Medicine op 18 december 2013, werd door de onderzoekers zelf teruggetrokken. Zij slaagden er niet in om een centraal deel van het experiment te reproduceren.
http://www.sciencemag.org/content/345/6196/498
Standpunt van het EMA
Vanaf 2013, toen de eerste resulaten van de epidemiologische studies over Pandemrix bekend raakten, heeft het Europees Geneesmiddelen Agentschap (EMA) de ‘Samenvatting van de kenmerken van het product’ (SKP) aangepast (6). Daarin wordt nu vermeld dat studies aangetoond hebben “dat het risico op narcolepsie met of zonder cataplexie 5 tot 14 keer verhoogd is bij gevaccineerde kinderen en adolescenten in vergelijking met niet-gevaccineerde leeftijdsgenoten. Dit komt in absolute cijfers overeen met 3 à 7 bijkomende gevallen per 100.000 gevaccineerden. Dit verhoogde risico werd niet vastgesteld bij volwassenen ouder dan 20 jaar. Het verband tussen Pandemrix en narcolepsie wordt nog verder onderzocht. Pandemrix mag niet worden gebruikt bij personen jonger dan 20 jaar, tenzij het trivalente seizoensgriepvaccin niet beschikbaar is en vaccinatie tegen de stam A(H1N1)v noodzakelijk wordt geacht.”
Pandemrix™ is overigens niet meer op de markt.
Bespreking
Het vastgestelde verband tussen de vaccinatie met het pandemische griepvaccin PandemrixTM en narcolepsie in 2009-2010 blijft onduidelijk. Verder onderzoek is nodig om het mechanisme achter dit verband te ontrafelen, zeker nu het onderzoek in Science werd teruggetrokken.
Een dergelijk verband werd nooit vastgesteld met de gewone trivalente vaccins tegen de seizoensgriep.
Zoals de auteurs van een recent artikel in The Lancet benadrukken, toont deze geschiedenis aan hoe belangrijk het is dat clinici eventuele verdachte bijwerkingen melden, en waarom efficiënte en internationaal goed georganiseerde surveillancesystemen onmisbaar zijn om vaccinatieprogramma’s op te volgen (8).
Referenties:
(1) European Centre for Disease Prevention and Control. Narcolepsy in association with pandemic influenza vaccination (a multi-country European epidemiological investigation) Stockholm: ECDC; September 2012 http://vaesco.net/vaesco/results.html
(2) E. Miller, N. Andrews, L. Stellitano et al. Risk of narcolepsy in children and young people receiving AS03 adjuvanted pandemic A/H1N1 2009 influenza vaccine: retrospective analysis BMJ 2013; 346 doi: http://dx.doi.org/10.1136/ bmj.f794 (Published 26 February 2013)
(3) Miller E, Andrews N, Stellitano L, Stowe J, Winstone A-M, Shneerson J, Verity C Risk of narcolepsy in children receiving an AS03 adjuvanted AH1N1 (2009) influenza vaccine: retrospective analysis of cases diagnosed by sleep centres in England BMJ 2013;346 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f794 (Published 26 February 2013). www.medscape.com/viewarticle/780271
(4) O’Flanagan D, Barret AS, Foley M, Cotter S, Bonner C, Crowe C, Lynch
B, Sweeney B, Johnson H, McCoy B, Purcell E. Investigation of an association between onset of narcolepsy and vaccination with pandemic influenza vaccine, Ireland April 2009-December 2010. Euro Surveill. 2014;19(17):pii=20789. Available online: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=20789
(5) A. K. D. l. Herrán-Arita, B. R. Kornum, J. Mahlios, W. Jiang, L. Lin, T. Hou,
C. Macaubas, M. Einen, G. Plazzi, C. Crowe, E. W. Newell, M. M. Davis, E. D. Mellins, E. Mignot, CD4+ T Cell Autoimmunity to Hypocretin/Orexin and Cross-Reactivity to a 2009 H1N1 Influenza A Epitope in Narcolepsy. Sci. Transl. Med. 5, 216ra176 (2013). http://stm.sciencemag.org/content/5/216/216ra176. Ingetrokken.
(6) http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000832/WC500038121.pdf
(7) European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Scientific advances. Association of receipt of PandemrixTM and narcolepsy in children and adolescents in the UK (England). Stockholm: ECDC; Mar 2013. Available from: http://ecdc.europa.eu/en/activities/sciadvice/_layouts/forms/Review_DispForm.aspx?List=a3216f4c-f040-4f51- 9f77-a96046dbfd72&ID=735
(8) C. Barker, M. Snape. Pandemic influenza A H1N1 vaccines and narcolepsy: vaccine safety surveillance in action. The Lancet Infectious Diseases. 2014 ; 14 (3) : 227 – 238. doi:10.1016/S1473- 3099(13)70238-X. http://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(13)70238-X/abstract