Het Europees agentschap voor geneesmiddelen (EMEA) heeft drie vaccins goedgekeurd voor gebruik in Europa. De snelheid waarmee dit kon gebeuren heeft alles te maken met het bestaan van de “mock-up” protocollen die werden gecreëerd in het kader van de H5N1 dreiging. De producenten van de vaccins hebben aangetoond dat ze ervaring hebben met de productie van griepvaccins in het algemeen en dat hun kandidaatvaccins voor H5N1 griepvirus veilig zijn en een beschermend immuunantwoord kunnen opwekken. EMEA hanteert voor de pandemische vaccins dezelfde strikte controles voor productkwaliteit en “lot release” procedures als voor de seizoensgriepvaccins. Alvorens de pandemische vaccins goed te keuren heeft EMEA alle beschikbare gepubliceerde en niet gepubliceerde gegevens omtrent de veiligheid van de vaccins nagekeken. Dit onderzoek bracht geen enkel gegeven aan het licht dat zou wijzen op een verhoogd gezondheidsrisico als gevolg van de toediening van deze vaccins.
Novartis en GSK produceren een H1N1v griepvaccin op een traditionele wijze en laten daarvoor een aangepaste virusstam groeien op bevruchte kippeneieren.
Novartis levert een geïnactiveerd, split virusvaccin (Focetria) waarin per dosis 7,5 µg hemagglutinine wordt aangeboden in het adjuvans MF59, een olie-in-water (o/w) emulsie.
Het vaccin van GlaxoSmithKline (Pandemrix™) bestaat ook uit geïnactiveerd, split virus dat is geadjuvanteerd met AS03, eveneens een o/w emulsie.
Het vaccin van Baxter Celvapan is geproduceerd via celcultuur en bevat hele viruspartikels. Het bevat per dosis 7,5 µg hemagglutinine zonder adjuvans. De Belgische overheid besliste om Pandemrix™ aan te kopen voor haar bevolking.

Waarom adjuvantia aan griepvaccins worden toegevoegd ?

Adjuvantia zijn substanties die reeds decennia lang op een veilige wijze aan vaccins worden toegevoegd om het immuunantwoord tegen de entstof te verbeteren. De best gekende en meest gebruikte adjuvantia zijn aluminiumzouten (Al(OH)3 en Al3(PO4)2). Omdat aluminiumzouten het immuunantwoord tegen seizoensgriepvaccins niet verbeteren, bevatten deze vaccins doorgaans geen adjuvantia, maar wel een vrij hoge hoeveelheid entstof. Een seizoensgriepvaccin bevat 15 µg hemagglutinine van elk van de drie influenza stammen die erin zijn opgenomen: A/H1N1, A/H3N2 en influenza B. De productie van één dosis seizoensgriepvaccin vergt één kippenei. Het aanbod aan bevruchte kippeneieren limiteert de productie van griepvaccins tot ongeveer 600 miljoen dosissen per seizoen. In een pandemische context wenst men evenwel vaccins te kunnen produceren voor de ganse wereldbevolking (6,5 miljard mensen).
Daarom werd in de voorbije jaren gezocht naar alternatieve methoden om het griepvirus op te groeien (celcultuur in plaats van kippeneieren) en naar technieken om met minder entstof een beschermend immuunantwoord op te wekken. Dit “dosissparend effect” van een o/w emulsie werd voor het eerst aangetoond met het AS03-geadjuvanteerd kandidaatvaccin tegen H5N1 van GSK. Twee dosissen met 3,75 µg hemagglutinine geadjuvanteerd met AS03 induceerden een beter immuunantwoord dan twee dosissen met 30 µg niet-geadjuvanteerd vaccin. Deze vaststelling werd bevestigd met andere o/w emulsies, MF59 van Novartis en AF03 van Sanofi-Pasteur. Bovendien bleken geadjuvanteerde vaccins niet alleen hogere antilichaamspiegels te induceren, ook de kwaliteit van de opgewekte antilichamen was beter. In vitro en in vivo experimenten toonden aan dat vaccins met o/w adjuvantia meer kruisbescherming induceerden dan nietgeadjuvanteerde vaccins. Dit is bijzonder belangrijk wanneer het virusisolaat dat gebruikt wordt voor vaccinproductie verschilt van het virus dat de pandemie veroorzaakt. Dit probleem stelt zich vandaag niet omdat de H1N1v virussen die worden aangetroffen bij grieppatiënten vrijwel identiek zijn aan het isolaat dat wordt gebruikt voor de productie van de H1N1v vaccins.

Zijn deze adjuvantia veilig ?

Omdat o/w adjuvantia op zeer grote schaal worden gebruikt in de context van de vaccinatie tegen het H1N1v virus, rijst de vraag of deze producten veilig zijn en voldoende getest in klinische studies.
De o/w adjuvantia in de vaccins van Novartis (MF59) en GSK (AS03) bevatten squaleen in de oliefase. Squaleen is een natuurlijk product en een precursor in de cholesterolsynthese. Het komt voor in plantaardige oliën en olie gewonnen uit vislevers. Humaan serum bevat hoeveelheden squaleen die variëren in functie van de voedselinname en het dieet. Het product dat in de vaccinproductie wordt gebruikt is afkomstig van haaienlevers. Olie-in-water emulsies zorgen voor een tragere vrijstelling van de entstof en daardoor voor een langere interactie tussen de entstof en het immuunsysteem. Ze verbeteren de werking van antigenpresenterende cellen waardoor de helper T lymfocyten een betere ondersteuning bieden aan de antilichaamproducerende B cellen. AS03 (GSK) bevat naast squaleen een tweede olie-achtig product, met name DL-α-tocopherol (vitamine E) dat op zijn beurt de kwaliteit van het immuunantwoord verbetert.
Squaleen-houdende adjuvantia werden getest in meer dan 70 klinische studies zonder noemenswaardige problemen met de veiligheid. Het MF59-bevattende seizoensgriepvaccin Fluad (Novartis) werd in de voorbije 10 jaren aan meer dan 40 miljoen 65-plussers toegediend. De gegevensbank met informatie over de veiligheid van MF59 omvat meer dan 20.000 personen. De veiligheid van AS03 werd geëvalueerd in diverse klinische studies met (pre)pandemische H5N1 vaccins (10.000 personen) en seizoensgriepvaccin voor de oudere volwassene (meer dan 20.000 personen).

Veiligheid van het Pandemrix™

De gegevens omtrent de veiligheid van Pandemrix™ zijn schaars omdat de meeste klinische studies nog lopen. Het veiligheidsprofiel van Pandemrix™ kan evenwel niet veel verschillen van dat van zijn H5N1 homoloog dat in de voorbije jaren grondig werd getest als voorbereiding op een mogelijke pandemie met een hoog-pathogeen vogelgriepvirus. Observatie van grote groepen deelnemers van verschillende leeftijden (pediatrisch tot geriatrisch) die in Europa en Azië werden gevaccineerd met twee dosissen AS03- geadjuvanteerd H5N1 vaccin, leert ons dat het vaccin veilig is en goed getolereerd wordt.
In vergelijking met het nietgeadjuvanteerd seizoensgriepvaccin Fluarix™ (α-Rix in België), induceren geadjuvanteerde H5N1 vaccins meer pijn, roodheid en zwelling ter hoogte van de injectieplaats. Deze ongemakken zijn meestal mild tot matig en duren zelden langer dan 48 uren. Personen boven de 65 jaar ondervinden hiervan minder hinder dan jongere volwassenen. Ernstige pijn ter hoogte van de injectieplaats werd door minder dan 4% van de 18- tot 60-jarigen gerapporteerd en door minder dan 0,5% van de 65-plussers. Zowel bij jonge als oudere volwassenen werden hoofdpijn en een gevoel van vermoeidheid als meest frequente algemene symptomen gemeld. Deze symptomen bleken even frequent voor te komen na toediening van geadjuvanteerde H5N1 vaccin als het niet-geadjuvanteerde Fluarix. Ernstige bijwerkingen van het vaccin werden niet aangetroffen.

Omdat de gegevens over de veiligheid van vaccins beperkt zijn en omdat nog geen data voorhanden zijn omtrent de risico’s op lange termijn, is een degelijke post-marketing surveillance van het grootste belang. Naast de spontane farmacovigilantiesystemen die in de Europese unie worden gehanteerd, wordt aan de vaccinproducenten gevraagd om de EMEA maandelijks een veiligheidsrapport van hun pandemische vaccins te bezorgen. Daarnaast organiseert het European Center for Disease Control (ECDC) in samenwerking met een consortium van onderzoekers (VAESCO) een bijkomende monitoring van de vaccinveiligheid.

Omwille van de associatie met een uitbraak van varkensgriep in 1976 en het optreden van gevallen van Guillain-Barré syndroom (GBS) bij het gebruik van een onzuiver influenza A/H1N1 vaccin in die episode, wordt thans gevreesd voor een herhaling van dit scenario en wordt er met bijzondere aandacht uitgekeken naar het optreden van GBS. De oorzaak van de vaccin-geassocieerde casussen van GBS in 1976-1977 is nooit achterhaald. Sindsdien werd nooit enige relatie aangetoond tussen het optreden van GBS en seizoensgriepvaccinatie. Wel werd een duidelijke associatie gevonden tussen GBS en griepinfectie zelf.

Immunogeniciteit van Pandemrix™

Alle studies wijzen op een adequate immuunrespons. De toekomst zal evenwel moeten uitwijzen of het vaccin ook werkelijk beschermt want antistofspiegels zijn nog niet hetzelfde als bescherming. Men mag wel verwachten dat de bescherming goed zal zijn aangezien er geen drift van het H1N1v virus is vastgesteld.
Oorspronkelijk werd gedacht dat 2 dosissen zouden nodig zijn, zoals men zag voor H5N1 vaccins. Recente gegevens tonen evenwel aan dat 1 dosis volstaat bij gezonde volwassen personen en ook bij jonge kinderen (6 tot 35 maanden) lijkt 1 pediatrische dosis (0,25 ml) een adequate bescherming op te wekken.

Bibliografie op aanvraag te verkrijgen.