In het pre-vaccinatie tijdperk was bof de hoofdoorzaak van virale meningitis en sensorineurale doofheid. In landen met een goed uitgebouwd 2-dosis MBR vaccinatieprogramma komen epidemieën met het bofvirus nog zelden voor. Recent zijn er in verschillende Westerse landen echter opnieuw bofepidemieën gerapporteerd in populaties met een hoge vaccinatiegraad met 2 MBR-dosissen.

Immunogeniciteit van het bofvaccin

Klinische studies met bofvaccins op basis van de Jeryl Lynn- of Urabestam in seronegatieve kinderen toonden een hoge seroconversie in antistoftiters na de 1ste vaccinatie. Ondanks het initiële succes van de één-dosis vaccinatieprogramma’s, braken in het begin van de jaren ‘90 opnieuw bofepidemieën op. Verschillende studies toonden toen aan dat de immuniteit na 1 dosis gradueel verminderde naarmate het interval tussen vaccinatie en blootstelling toenam. In antwoord op deze bofepidemieën werd een tweede dosis aanbevolen als “catch-up” of inhaalvaccinatie. Hierdoor verdwenen de bofinfecties opnieuw. Twee recente longitudinale studies hebben evenwel aangetoond dat ook na 2 dosissen MBR-vaccin antistoftiters geleidelijk aan afnemen tot onmeetbare waarden.Naast het humorale immuunantwoord, gemeten als antistoftiters, wordt ook een cellulaire immuniteit geïnduceerd die eveneens een rol speelt in bescherming tegen ziekte. Recente studies tonen aan dat bofspecifieke T cellen aanwezig zijn bij 70-98% van de gevaccineerde personen jaren na de 2de MBR-dosis, en dit onafhankelijk van de aan- of afwezigheid van antistoffen. Eigen onderzoek bevestigde deze bevindingen en toonde aan dat bofspecifieke cellulaire immuniteit opgewekt kan worden in vitro tot 16 jaar na de toediening van 1 of 2 dosissen bofvaccin, zelfs in personen die geen of zeer lage antistoftiters tegen bof hebben. Meer nog, bij 61,5% van de personen die 1 vaccindosis ontvingen en bij wie het gemiddelde interval tussen vaccinatie en studiebloedafname 16 jaar bedroeg, kon nog een lymfoproliferatie opgewekt worden. Deze respons werd aangetroffen bij 72,7% van de personen die 2 dosissen hadden gekregen en bij wie het interval sinds de laatste vaccinatie 8 jaar bedroeg.
De vraag is echter of deze cellulaire immuniteit een belangrijke rol speelt in de bescherming tegen bof, wanneer antistoffen niet meer aanwezig zijn. Antistoffen spelen een cruciale rol in de bescherming tegen de meeste infectieziekten omdat zij beletten dat het pathogeen de cellen of weefsels binnendringt en hun replicatiecyclus aanvatten. Wanneer antistoffen dalen of zelfs verdwijnen door gebrek aan stimulatie door het natuurlijke virus of hervaccinatie, wordt de kwaliteit van de bescherming bepaald door de snelheid waarmee het immuunsysteem in staat is om opnieuw beschermende hoeveelheden antistoffen te produceren en een invasie van het lichaam door het virus te voorkomen. Vermits wij en andere onderzoeksgroepen konden aantonen dat cellulaire immuniteit tegen bof kan geobserveerd worden bij de meeste gevaccineerde personen, ongeacht hun antistofstatus, zijn epidemieën zoals deze van 2006 in de Verenigde Staten, waarschijnlijk veroorzaakt door een gebrek aan circulerende antistoffen bij dubbel-gevaccineerde personen. De rol van cellulaire immuniteit lijkt derhalve beperkt in de bescherming tegen infectie met het natuurlijke virus. Wanneer antistoftiters afnemen naarmate de tijd vordert, en cellulaire immuniteit onvoldoende bescherming kan bieden, vergroot de kans dat mensen opnieuw vatbaar worden voor bof.
In een tweede luik onderzochten we daarom in een muizenmodel, of geheugen B cellen nog aanwezig zijn bij personen die al dan niet nog circulerende bofspecifieke antistoffen hebben. In deze studie observeerden we een sterke correlatie tussen de aan- of afwezigheid van virusspecifieke IgG-antistoffen in de sera van celdonoren, en het vermogen of het onvermogen van de mononucleaire cellen uit hun bloed (in casu B lymfocyten) om detecteerbare spiegels van virusspecifieke IgG af te scheiden in het muizenbloed. Deze gegevens suggereren dat in gevaccineerde personen, die geen antistoffen tegen bof meer hebben in hun serum, er ook zeer weinig tot geen bofspecifieke geheugen B cellen meer voorkomen in het veneuze bloed. Personen zonder antistoffen en geheugen B cellen in de circulatie hebben mogelijk een verhoogd risico op infectie en ziekte bij blootstelling aan het natuurlijk voorkomend bofvirus.
De kwaliteit en de duurzaamheid van de bescherming die wordt opgewekt met de huidige bof- of MBR-vaccins, lijken minder solide te zijn dan oorspronkelijk gedacht werd op basis van de resultaten van klinische studies met het bofvaccin.

Vaccinatiegraad

Efficiënte vaccins zijn een belangrijk instrument in de controle van infectieziekten. Om een populatie-effect te bekomen, dienen efficiënte vaccins jaren na elkaar en op grote schaal gebruikt te worden. Pas dan kan vaccinatie leiden tot de eliminatie van een bepaald pathogeen. Voor bof werd berekend op basis van de preklinische studies waarin 95% van de gevaccineerden antistoffen ontwikkelt, dat de vaccinatiegraad voor 2 MBR-dosissen minimum 85% moet bedragen om eliminatie van het bofvirus te bereiken. De graad van bescherming in een populatie is dus afhankelijk van zowel de doeltreffendheid van een vaccin als van de vaccinatiegraad die bereikt wordt (tabel 1).

In de laatste bofepidemie in de Verenigde Staten in 2006, bedroeg de vaccinatiegraad voor 2 MBR-dosissen 86% in alle staten waar de bofepidemie voorkwam. De efficaciteit van het 2-dosis MBR vaccinatieprogramma bedroeg 76-88% voor bof en nam af naarmate het interval tussen vaccinatie en blootstelling toenam. De proportie gevallen was gelijkaardig voor personen die in het verleden 1 dan wel 2 MBR-vaccins gekregen hadden.
Indien de doeltreffendheid van een vaccin met de jaren afneemt, dan moet de vaccinatiegraad in een populatie toenemen om dezelfde graad van bescherming te kunnen waarborgen. Als voor beide parameters de waarden onvoldoende hoog zijn, bestaat het risico dat de bescherming in de totale populatie afneemt, waardoor het risico op epidemieën verhoogt.

Wat kunnen we doen om toekomstige epidemieën te voorkomen ?

De eerste te ondernemen actie en bovendien ook de meest efficiënte, bestaat erin de vaccinatiegraad te verhogen. In 2008 bereikte de MBR-vaccinatiegraad bij peuters in Vlaanderen 96,6% en bij adolescenten bedroeg deze slechts 83,5% voor beide MBR-dosissen. Als nieuwe bofepidemieën optreden in oudere leeftijdsgroepen zal het in de toekomst misschien nodig zijn om een derde dosis van het bofvaccin toe te voegen aan het vaccinatieprogramma.
Een tweede optie bestaat erin de doeltreffendheid van het bofvaccin te verbeteren. Dit kan men bereiken door een minder afgezwakte bof-stam te gebruiken of door een adjuvans of een combinatie van adjuvantia (een adjuvant systeem) aan de entstof toe te voegen. Deze interventies kunnen het immuunantwoord verbeteren. Dit mag uiteraard niet ten koste van de veiligheid van het vaccin gaan. Men moet dus rekening houden met de mogelijke bijwerkingen. Intussen blijft het belangrijk om bij alle nieuwe gevallen van parotitis die niet in een epidemische context voorkomen, laboratoriumonderzoeken uit te voeren om te bevestigen dat het om een nieuw geval van bof gaat.

Referenties
1. Davidkin I, Jokinen S, Broman M, Leinikki P, Peltola H. Persistence of measles, mumps and rubella antibodies in an MMR-vaccinated cohort: a 20-year follow-up. JID 2008; 197:950-6.
2. LeBaron CW, Forghani B, Beck C, Brown C, Bi D, Cossen C, Sullivan BJ. Persistence of mumps antibodies after 2 doses of measles-mumps-rubella vaccine. JID 2009; 199: 552-560.
3. Jokinen S, Osterlund P, Julkunen I, Davidkin I. Cellular immunity to mumps virus in young adults 21 years after measles-mumps-rubella vaccination. JID 2007; 196: 861-867.
4. Hanna-Wakim R, Yasukawa LL, Sung P, Arvin AA, Gans HA. Immune response to mumps vaccine in adults who were vaccinated in childhood. JID 2008; 197:1669-1675.
5. Vandermeulen C, Clement F, Roelants R, Van Damme P, Hoppenbrouwers K, Leroux-Roels G. Evaluation of Cellular Immunity to Mumps in Immunized Individuals with and without Circulating Antibodies up to 16 Years after Last Vaccination. Journal of Infectious Diseases, 2009; 199 (15 May): 1457-60.
6. Vandermeulen C, Verhoye L, Clement F, Hoppenbrouwers K, Leroux-Roels G. Detection of Mumps Virus-specific Memory B Cells by Transfer of Peripheral Blood Mononuclear Cells into Immune Deficient Mice. Submitted to Immunology 2009.
7. Hoppenbrouwers K, Vandermeulen C, Roelants M, Boonen M, Van Damme P, Theeten H, Depoorter AM. Studie van de vaccinatiegraad bij jonge kinderen en adolescenten in 2008. Rapport voor de Vlaamse Gemeenschap, feb 2009. http://www.zorg-en-gezondheid.be/uploadedFiles/NLsite/Preventie/Infectieziekten_en_vaccinaties/Vaccinaties/professionelen/vaccinatiegraad/VCOV_fulltekst_2009_02_06-text.pdf