Chaque année, environ 500.000 femmes développent un cancer du col de l’utérus, dont 80% dans les pays en développement. En Belgique, grâce à la prévention par frottis du col de l’utérus, ce cancer ne vient qu’au 10e rang d’incidence. Le diagnostic est posé annuellement chez 600 femmes. En comparaison avec les pays voisins, l’incidence et la mortalité du cancer du col de l’utérus sont encore relativement élevées, malgré les ressources disponibles pour la prévention et le traitement des lésions annonciatrices. Un vaccin quadrivalent et un vaccin bivalent sont maintenant disponibles dans de nombreux pays, dont la Belgique, ce qui permet en combinaison avec le dépistage de renforcer la prévention du cancer du col, mais aussi celle d’autres cancers liés à l’HPV vis-à-vis desquels aucun dépistage n’existe.

Dépistage

Pratiquement tous les cancers du col utérin sont causés par une infection génitale à papillomavirus humain (HPV). Les lésions précédant le cancer du col peuvent être détectées par un frottis du col et sont facilement traitées par une conisation. Les programmes bien organisés de dépistage et de traitement sont très efficaces pour prévenir le type malpighien (épidermoïde) du cancer de l’utérus, qui est celui survenant le plus souvent.
L’adénocarcinome est moins fréquent et le précurseur des lésions de l’adénocarcinome, l’adénocarcinome in situ (AIS), est difficile à identifier par l’examen cytologique du frottis.
Plusieurs pays européens, dont la Belgique, n’ont pas encore mis en place de dépistage organisé par frottis du col utérin. La couverture par dépistage en Belgique est dès lors une des plus basses d’Europe. Le dépistage par frottis de col est également difficile à implanter dans les régions où peu de moyens sont disponibles, comme dans les pays en développement et est moins efficace contre l’adénocarcinome, qui naît des cellules glandulaires de l’endocol.

HPV et cancer

Les papillomavirus humains sont des virus à ADN pourvus d’une capsule protéinique sphérique ; ils infectent les cellules épithéliales basales (de la peau et des muqueuses). Des génotypes à haut risque peuvent provoquer le cancer du col, d’autres cancers des muqueuses anogénitales (cancer du vagin et de la vulve, cancer anal et pénien), ainsi que des cancers de la tête et du cou. Les génotypes à bas risque peuvent d’une part entraîner des lésions bénignes ou de bas grade au niveau du col utérin et d’autre part, des verrues génitales (condylomes acuminés) et la papillomatose respiratoire juvénile ou récurrente (lésion proliférative au niveau des cordes vocales).
La majorité des infections à HPV sont asymptomatiques et plus de 90% des infections détectées disparaissent dans les 2 ans. Le degré de protection suite à une infection naturelle n’est pas connu. Seules 50 à 60% des femmes développent des anticorps sériques détectables après une infection à HPV.
Les infections à HPV à un stade précoce peuvent être accompagnées de modifications légères de l’épithélium. Ces changements sont décelables par un dépistage par techniques virologiques ou cytologiques, ce qui rend un traitement précoce possible. L’examen cytologique des frottis de col peut mettre en évidence des cellules squameuses anormales (SIL, lésion intraépithéliale squameuse). La néoplasie intraépithéliale cervicale (CIN) est un terme désignant une muqueuse anormale sur le col, qui est diagnostiquée par un examen histologique sur une biopsie cervicale. La sévérité des modifications de l’épithélium est notée d’un grade 1 à un grade 3. Dans un CIN 3, les cellules anormales occupent l’épaisseur entière de l’épithélium cervical. Les mêmes grades sont utilisés pour les lésions vulvaires et vaginales (respectivement VIN 1-3 et VaIN 1-3). Lorsque l’infection virale devient chronique, le virus s’intègre dans l’ADN de la cellule hôte et peut la conduire aux stades précurseurs du cancer : CIN modéré ou sévère (CIN2, CIN3) ou AIS (adénocarcinome in situ). Si ces lésions ne sont pas traitées, il y a un risque important de développement d’un cancer dans les années qui suivent.

En 2005, à l’échelle planétaire, 260.000 décès étaient attribués à l’HPV. L’incidence la plus importante était rencontrée en Afrique subsaharienne, en Mélanésie, en Amérique Latine, aux Caraïbes, dans le centre, le sud et le sud-est de l’Asie.

Epidémiologie

On a mené dans les différents continents de nombreuses études sur l’implication des différents génotypes d’HPV dans les cancers du col et les lésions de haut et de bas grades. Mais il y a quelques lacunes dans les connaissances sur l’HPV en Asie centrale, en Afrique et en Europe occidentale. A l’exception possible de l’Europe, ce sont les huit mêmes types d’HPV qui semblent les plus fréquents dans chaque région étudiée. Les HPV de types 16 et 18 sont les causes les plus fréquentes de cancer du col sur la planète. Ensemble, ils sont responsables de 70% de tous les cancers du col. La prévalence relative des types 31, 33, 35, 45, 52 et 58 diffère selon les régions. Ces types sont à l’origine d’une proportion beaucoup plus faible d’infections à HPV et de lésions de bas grade (LSIL). Une récente méta-analyse de la distribution des HPV chez les femmes porteuses de LSIL, a montré que les types les plus fréquents d’HPV étaient le 16 (26%), le 31 (12%), le 51 (11%), le 53 (10%), le 56 (10%), le 52 (9%), le 18 (9%), le 66 (9%) et le 58 (8%). De nombreux autres types étaient détectés et des infections multiples fréquemment observées.
Les HPV 16, 18, 45 et 31 sont responsables, ensemble, de 80% des cancers du col de l’utérus. L’HPV 16 est le type d’HPV le plus fréquent dans les carcinomes pavimenteux, suivi par les HPV 18, 45 et 31. Les HPV 18 et 45 sont des types importants pour les adénocarcinomes et sont responsables respectivement d’environ 40% et 6% d’entre eux.
Une infection génitale à HPV est principalement transmise par contact génital de peau à peau, le plus souvent par relations sexuelles. Une infection à HPV peut survenir à tout âge et est déjà observée chez des jeunes enfants en bonne santé. Dans une étude sur près de 20.000 femmes âgées de 15 à 74 ans sans lésions cervicales, la prévalence de l’HPV variait d’un facteur de 10 et plus. Il y a une relation inversement proportionnelle entre l’âge et la prévalence de l’HPV, mais dans la plupart des régions pauvres, la prévalence semble élevée dans tous les groupes. Dans certains pays, on observe une courbe de la prévalence selon l’âge en U, avec un premier pic chez les femmes de moins de 30 ans et un second petit pic entre 55 et 64 ans.
Une méta-analyse récente montrait que près de 40% des femmes infectées par le VIH et sans anomalies cytologiques cervicales étaient également infectées par l’HPV.
Une contamination simultanée par plusieurs types d’HPV survient également plus chez les femmes infectées par le VIH. Les hommes et les femmes contaminés par le VIH ont aussi un risque accru de cancer anal associé à l’HPV.
Le risque de contamination par l’HPV est associé avec le nombre de partenaires sexuels que l’homme ou la femme ont eu durant leur vie. Une prévalence basse est rencontrée chez les femmes qui ont régulièrement des relations protégées (condom) avec leur partenaire et une étude longitudinale a montré qu’un usage régulier du préservatif chez les étudiants universitaires américains protège contre les nouvelles infections à HPV et le développement de lésions CIN. Les préservatifs protègent cependant incomplètement contre la transmission.

Vaccin

Les vaccins HPV sont préparés à partir de capsules protidiques vides (« virus like particles » ou VLP’s) et sont produits par des techniques de recombinaison. Ils ne contiennent ni matériaux biologiques vivants ni ADN et ne peuvent donc déclencher une infection. Le vaccin HPV bivalent (Cervarix™) protège contre les HPV 16 et 18 tandis que le quadrivalent (Gardasil™) protège contre les génotypes 16, 18, 6 et 11. Les essais cliniques ont été menés principalement en Amérique du Nord, en Amérique Latine et en Europe, mais pas encore en Afrique.
La protection contre l’infection à HPV obtenue par vaccination est conférée par des anticorps circulants. Le phénomène de transsudation ou d’exsudation dans les sécrétions cervico-vaginales est essentiel pour la protection induite par le vaccin.

Un mois après la 3ème dose du vaccin quadrivalent, près de 100% des femmes âgées de 15 à 26 ans ont des anticorps contre chacun des 4 types pour le vaccin quadrivalent. Le taux d’anticorps induit contre l’HPV 16 demeure élevé jusqu’à 5 ans après vaccination, mais pour l’HPV 18, il diminue significativement et seules 65% des femmes vaccinées ont encore des anticorps contre l’HPV 18 cinq années après la vaccination.
Il est actuellement difficile de dire si la baisse des anticorps contre l’HPV 18 est un indice effectif d’une réduction de la protection conférée par le vaccin. A ce jour, on n’a pas constaté de perte d’efficacité après 4 ans dans l’analyse prévue par le protocole d’étude. Il y a eu après quatre années 2 cas CIN2/3 et AIS positifs pour les HPV 16/18 parmi les 8.493 femmes vaccinées contre 112 cas parmi les 8.464 femmes ayant reçu le placebo. Cela correspond à une efficacité de 98% (IC 95% : 94-100).

Avec le vaccin bivalent, des taux d’anticorps contre l’HPV 16 et 18 ont été mesurés après 6,4 ans ; ils étaient 11 fois plus élevés que les taux mesurés après une infection naturelle. Le phénomène de la transudation des anticorps de la circulation sanguine dans les sécrétions cervico-vaginales a également été démontré jusqu’à l’âge de 55 ans.

Une administration simultanée du vaccin Gardasil™ et du vaccin contre l’hépatite B est autorisée. Selon une étude récente, le Gardasil™ peut aussi être administré simultanément avec le vaccin Repevax™ (contre la diphtérie, le tétanos, la coqueluche et la poliomyélite).

Protection contre l’infection et ses suites cliniques

Pour l’enregistrement des vaccins contre l’HPV, les lésions CIN2/3 ou CIS ont été retenues comme une finalité pragmatique et éthiquement responsable. Si le vaccin protège contre ces stades précurseurs de cancer du col de l’utérus, on peut penser qu’il prévient aussi le cancer.

Pour le vaccin bivalent, les informations sont issues d’études de phase II qui sont suffisamment larges pour déterminer l’efficacité vis-à-vis d’infections nouvelles ou chroniques. Entre-temps, l’analyse intermédiaire de l’étude de phase III a également été publiée.
Pour le vaccin quadrivalent, les données proviennent aussi bien des études de phases II et III qui ont évalué l’efficacité vis-à-vis des tableaux cliniques CIN2/3 ou CIS, des verrues génitales et des lésions précancéreuses vaginales et vulvaires. Les premières analyses ont porté sur les femmes vaccinées conformément au protocole, selon lequel étaient retenues celles ne montrant aucune évidence d’une infection antérieure ou actuelle par les génotypes inclus dans le vaccin, jusqu’à minimum un mois après la 3ème dose.
Les deux vaccins ont montré chez les femmes ayant reçu trois doses du vaccin, une efficacité de plus de 90% contre une infection chronique par les génotypes 16 et 18. Pour le vaccin bivalent, aucun cas de lésions CIN2 liées aux types 16/18 n’était constaté parmi les 481 femmes vaccinées, contre 9 cas parmi les 470 femmes du groupe placebo ; l’efficacité atteignait ainsi 100% (avec IC 95% entre 51,3 et 100). Pour le vaccin quadrivalent, une efficacité de 100% était constatée aussi bien vis-à-vis des lésions CIN2/3 ou CIS (IC 95% entre 92,9 et 100), VIN 2/3 (IC 95% entre 41,4 et 100) que VaIN2/3 (IC 95% entre <0 et 100) ; l’efficacité contre les verrues génitales était de 98,9% (IC 95% entre 93,7 et 100).
Ces vaccins contre l’HPV sont destinés à la prévention. Il n’est pas nécessaire de dépister la présence d’HPV avant la vaccination, étant donné que seul un très petit nombre de femmes sont déjà infectées, au moment de la vaccination, par l’HPV et que le dépistage de ce dernier augmente encore les coûts.

Il reste par contre indispensable de pratiquer un frottis de dépistage du cancer du col de l’utérus chez les femmes vaccinées, parce que ces femmes ont toujours un risque d’infection par d’autres types d’HPV qui peuvent provoquer des lésions CIN et un cancer. Il est recommandé de pratiquer ce dépistage chez toutes les femmes âgées de 25 à 65 ans, tous les 3 ans. La majorité des femmes présentant un cancer du col n’ont jamais – ou très irrégulièrement – bénéficié d’un frottis de dépistage.

Protection croisée contre les autres génotypes

Les premières analyses montrent qu’il existe un certain degré de protection croisée contre les génotypes 31 et 45, qui sont étroitement liés aux types 16 et 18 respectivement. Dans le cadre du suivi des essais de phase II du vaccin bivalent, il y a eu une réduction significative de l’incidence de l’infection par les types 45 et 31. Pour le vaccin quadrivalent, on a constaté, chez les participantes séronégatives et HPV-DNA négatives à l’étude de phase II, une neutralisation par les anticorps sérologiques des pseudovirions HPV 18 (10/10), HPV 45 (6/10) et HPV 31 (8/10).
Pour obtenir des résultats cliniques utilisables, on doit démontrer que la vaccination réduit l’incidence des infections chroniques à HPV et des lésions CIN par les types liés au 16 et 18.
L’OMS a également établi que l’observation d’infections persistantes à HPV est un point final important des études pour l’évaluation de la protection croisée contre d’autres types d’HPV que ceux contenus dans le vaccin.

Pour le vaccin quadrivalent, nous disposons actuellement de données de protection partielle contre les lésions cliniques (CIN2/3 et CIS) du col utérin qui sont provoquées par d’autres types d’HPV à haut risque que le 16 et le 18. Au point final des études, une efficacité statistiquement significative contre les types d’HPV génétiquement proches de l’HPV 16 (HPV 31 primaire) est établie, tandis que pour les types proches de l’HPV 18 (y compris l’HPV 45), une efficacité statistiquement significative n’a pas été démontrée. Pour les 10 types pris individuellement, une efficacité statistiquement significative est atteinte pour l’HPV 31.
Récemment, on a montré pour le vaccin bivalent une protection croisée individuelle après 6,4 années contre les infections incidentes à HPV 31 et 45, mais une protection contre des lésions cliniques liées à ces HPV n’a pas encore été rapportée.

Durée de protection

La protection contre les lésions cliniques induites par les types d’HPV contenus dans les vaccins est maintenue pendant 6 ans, aussi bien pour le vaccin quadrivalent que pour le vaccin bivalent. Il n’y a actuellement aucun élément permettant de dire qu’une injection de rappel sera nécessaire. Les modèles d’études prévoient une protection possible de 50 ans, qui est vraisemblablement suffisante pour donner une protection à vie contre les lésions malignes. Les études de suivi après commercialisation ont déjà débuté dans plusieurs pays. Elles pourront apporter des informations complémentaires importantes sur l’efficacité, la durée de protection et l’éventuelle protection croisée, mais aussi sur la sécurité des vaccins et sur les potentiels glissements dans le développement de la pathologie vers d’autres types d’HPV.

Effets indésirables

Pour les deux vaccins, les effets indésirables survenant le plus fréquemment sont la douleur au lieu d’injection, l’érythème et l’œdème. Ces effets surviennent significativement plus dans le groupe des vaccinés que dans le groupe placebo. Une partie des participantes (0,1%) ont dû sortir de l’essai en raison d’effets secondaires. Il n’y a cependant pas de différence significative entre le groupe vacciné et le groupe recevant le placebo. On n’a pas constaté d’effets tératogènes parmi les femmes devenues enceintes pendant la période de vaccination. La vaccination pendant une grossesse n’est cependant pas recommandée. (Voir www.emea.europa.eu).

Coût/efficacité

La connaissance de la charge de la maladie, de la sécurité et de l’efficacité du vaccin contre l’HPV n’est pas en soi suffisante pour décider d’introduire ou non la vaccination. Les coûts et avantages estimés doivent être comparés avec d’autres interventions permettant de prévenir la maladie. Les avantages dépendent dans un pays donné de l’incidence, de la mortalité et des coûts de traitements de la maladie attribuable aux génotypes d’HPV contre lesquels le vaccin offre une protection. D’autres éléments importants sont l’efficience, la couverture vaccinale, la durée de protection et l’éventuelle protection croisée.
Nonante et un pourcents de la mortalité planétaire estimée par cancer lié à l’HPV concerne la mortalité par cancer du col de l’utérus. La prévention de cette affection est donc une priorité planétaire. Dans les pays où le traitement des autres affections associées à l’HPV (comme les verrues génitales, la papillomatose respiratoire récidivante et les autres cancers) est coûteux, des économies seront induites par la prévention de ces affections principalement causées par les HPV 6, 11, 16 et 18. En outre, le temps écoulé entre la vaccination et la prévention des verrues génitales est beaucoup plus court que le temps nécessaire à l’apparition d’un cancer.

Dans les pays où le dépistage existe peu ou pas et où les possibilités de traitement sont réduites, le principal avantage de la vaccination contre l’HPV est une possible baisse de la mortalité par cancer puisque le dépistage par frottis du col utérin n’est pas accessible. Les premiers résultats obtenus à partir des modèles de coût-efficacité dans les pays à faible revenu et à revenu intermédiaire suggèrent qu’une combinaison de la vaccination et du dépistage une à trois fois au cours de la vie puisse avoir un rapport coût-efficacité positif dans la prévention du cancer du col de l’utérus, mais pas cependant au coût actuel des vaccins. Des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer cette conclusion dans différentes hypothèses. Entre-temps, des études sont en cours pour investiguer si un schéma vaccinal plus simple ou d’autres types de vaccins qui ne devraient pas être conservés au froid, ne pourraient pas offrir la même protection tout en épargnant des frais.
La couverture vaccinale qu’il est possible d’atteindre avec 3 doses de vaccin contre l’HPV chez des jeunes filles préadolescentes est le déterminant le plus important de l’efficacité globale d’un programme de vaccination. Des études sont en cours pour évaluer les coûts et avantages additionnels si l’on inclut aussi les femmes plus âgées et/ou les hommes dans un programme de vaccination. On prévoit que la protection directe individuelle diminue à un âge plus avancé, puisque les femmes plus âgées ont plus de risque d’avoir un antécédent d’infection à HPV. Par ailleurs, il est douteux que l’immunité naturelle protège la femme assez longtemps. En outre, plus la femme est âgée, plus grand est le risque que l’infection par HPV persiste et conduise à des lésions annonciatrices de cancer du col de l’utérus.

Les avantages potentiels de la vaccination des hommes sont la protection directe contre les maladies liées à l’HPV et la protection indirecte des femmes par diminution de la transmission du virus. Des modèles de simulation dynamique montrent que lorsqu’une grande proportion des femmes est protégée, la vaccination des hommes apporte peu de valeur ajoutée. En présence d’une couverture vaccinale plus basse, la vaccination des garçons peut constituer un frein à l’infection, mais il y aura plus d’avantage par fille supplémentaire vaccinée que par garçon vacciné. Des études d’implantation à long terme sont certainement nécessaires pour valider ces modèles complexes.

Très récemment, on a souligné que la durée de l’immunité induite par la vaccination aura un impact significatif sur le profil coût-bénéfice du vaccin.
Le prix actuel des vaccins commercialisés en Belgique est de 125,4 euro par dose (avec trois doses recommandées). Les producteurs ont déclaré vouloir adapter leurs prix aux situations économiques différentes de chaque pays. Le prix d’un vaccin est un grand déterminant dans l’équilibre des coûts de tout programme de vaccination. Les coûts d’administration sont probablement plus élevés que pour les vaccins traditionnels, compte tenu que seul un petit nombre de pays offre aux préadolescents un programme général de prévention.

Rôle du médecin

Il est indispensable que les jeunes filles et adolescentes, mais aussi leurs parents, soient convaincues de l’importance de la vaccination contre l’HPV. L’information sur la vaccination contre l’HPV s’intègre bien dans les conseils de prévention des infections sexuellement transmissibles et de bon usage de la contraception.

Conclusion

Dans les pays en voie de développement, le cancer du col de l’utérus est la cause la plus importante de décès par cancer chez la femme. Nonante et un pourcents de la mortalité planétaire estimée par cancers dus à l’HPV est due au cancer du col de l’utérus.
Les vaccins contre l’HPV sont très efficaces pour prévenir l’infection et les lésions du col de l’utérus, du vagin et de la vulve, induites par les génotypes spécifiques inclus dans le vaccin chez les femmes qui n’ont pas à ce moment d’infection démontrée. La protection dure au moins 6 ans.
Il n’y a pas encore de données sur la sécurité et l’efficacité du vaccin en Afrique, ni parmi des populations avec une haute prévalence de l’infection à HPV. Les vaccins HPV réduisent le risque de cancer du col, mais ne l’éliminent pas.
Les programmes de dépistage resteront des interventions importantes même après l’introduction de la vaccination contre l’HPV ; cependant, les modalités du dépistage devront peut-être être revues.
Le groupe cible principal de la vaccination contre l’HPV est constitué des filles à la préadolescence et des femmes avant leur premier contact sexuel, mais le rapport coût/efficacité parmi les autres groupes de femmes doit encore être étudié.
Les études de phase III montrent que parmi les femmes actives sexuellement, seules moins de 0,5% ne retireront aucun bénéfice de la vaccination car elles ont déjà été en contact, avant la vaccination, avec tous les types d’HPV couverts par le vaccin. L’existence éventuelle d’avantages additionnels de ces vaccins deviendra plus claire lorsque nous disposerons d’encore plus de données sur les variations régionales et nationales dans l’épidémiologie et les modes de transmission naturels de l’HPV, le mécanisme et la durée de protection des vaccins, la protection croisée et le rapport coût/efficacité des différentes stratégies de vaccination et de dépistage.
Si la vaccination généralisée et gratuite contre l’HPV était proposée à une cohorte d’âge de jeunes filles (10-13 ans), selon le modèle de la vaccination contre l’hépatite B comme il est recommandé par le Conseil Supérieur de la Santé, on pourrait garantir une couverture vaccinale plus élevée dans ce groupe cible.
Des méthodes innovantes sont nécessaires pour financer l’introduction de la vaccination contre l’HPV.
La possible introduction de la vaccination contre l’HPV dans le futur crée des possibilités de renforcer le système de santé, par la conclusion de nouveaux et rapides accords avec les firmes productrices de vaccins pour l’administration, le financement et le suivi des vaccins.

Bibliographie

• Chew G.K., Cruickshank M.E., Rooney P.H. et al. Human papillomavirus 16 infection in adenocarcinoma of the cervix. Br J Cancer 2005 ;93:1301-4.
• ARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, volume 90, human papillomaviruses. Lyon : International Agency for Research on Cancer ; 2006.
• Moscicki A.B., Schiffman M., Kjaer S, Villa LL. Chapter 5 : Updating the natural history of HPV and anogenital cancer. Vaccine. 2006 ;24:S42-51.
• Carter JJ, Koutsky LA, Hughes JP, Lee SK, Kuypers J, Kiviat N, et al. Comparison of human papillomavirus types 16, 18, and 6 capsid antibody responses following incident infection. J Infect Dis 2000 ;181:1911-9.
• Ostor AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia : a critical review. Int J Gynecol Pathol 1993 ;12:186-92.
• Schiffman M, Solomon D. Findings to date from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Arch Pathol Lab Med 2003 ;127:946-9.
• Munoz N, Bosch FX, Castellsague X, Diaz M, De Sanjose S, Hammouda D, et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen ? The international perspective. Int J Cancer 2004 ;111:278-85.
• Clifford GM, Smith JS, Aguado T, Franceschi S. Comparison of HPV type distribution in high-grade cervical lesions and cervical cancer : a meta-analysis. Br J Cancer 2003 ;89:101-5.
• Clifford GM, Smith JS, Plummer M, Munoz N, Franceschi S. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide : a meta-analysis. Br J Cancer 2003 ;88:63-73.
• Clifford G, Franceschi S, Diaz M, Munoz N, Villa LL. Chapter 3 : HPV type-distribution in women with and without cervical neoplastic diseases. Vaccine 2006 ;24:S26-34.
• Smith JS, Lindsay L, Hoots B, Keys J, Franceschi S, Winer R, et al. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and highgrade cervical lesions : a meta-analysis update. Int J Cancer 2007 Aug 1 ;121(3):621-32.
• Clifford GM, Rana RK, Franceschi S, Smith JS, Gough G, Pimenta JM. Human papillomavirus genotype distribution in low-grade cervical lesions : comparison by geographic region and with cervical cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005 ;14:1157-64.
• Munoz N, Mendez F, Posso H, Molano M, van den Brule AJ, Ronderos M, et al. Incidence, duration, and determinants of cervical human papillomavirus infection in a cohort of Colombian women with normal cytological results. J Infect Dis 2004 ;190:2077-87.
• Castle PE, Schiffman M, Herrero R, Hildesheim A, Rodriguez AC, Bratti MC, et al. A prospective study of age trends in cervical human papillomavirus acquisition and persistence in Guanacaste, Costa Rica. J Infect Dis 2005 ; 191:1808-16.
• Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ, Svare EI, Paull G, Walbomers JM, et al. High-risk human papillomavirus is sexually transmitted : evidence from a follow-up study of virgins starting sexual activity (intercourse). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001 ;10:101-6.
• Antonsson A, Karanfilovska S, Lindqvist PG, Hansson BG. General acquisition of human papillomavirus infections of skin occurs in early infancy. J Clin Microbiol 2003 ;41:2509-14.
• Franceschi S, Herrero R, Clifford GM, Snijders PJ, Arslan A, Anh PT, et al. Variations in the age-specific curves of human papillomavirus prevalence in women worldwide. Int J Cancer 2006. Dec 1 ;119(11):2677-84.
• Clifford GM, Goncalves MA, Franceschi S ; for the HPV and HIV Study Group. Human papillomavirus types among women infected with human immunodeficiency virus : a meta-analysis. AIDS 2006. Dec 20(18):2337-44.
• Palefsky JM, Gillison ML, Strickler HD. Chapter 16 : HPV vaccines in immunocompromised women and men. Vaccine 2006 ;24:S140-6.
• Franco E, Villa L, Rohan T, Ferenczy A, Petzl-Erler M, Matlashewski G. Design and methods of the Ludwig-McGill longitudinal study of the natural history of human papillomavirus infection and cervical neoplasia in Brazil. Ludwig-McGill Study Group. Rev Panam Salud Publica 1999 ;6:223-33.
• Vaccarella S, Franceschi S, Herrero R, Munoz N, Snijders PJ, Clifford GM, et al. Sexual behavior, condom use, and human papillomavirus : pooled analysis of the IARC human papillomavirus prevalence surveys. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006 ;15(2):326-33.
• Vaccarella S, Herrero R, Dai M, Snijders PJF, Meijer CJLM, Thomas JO, et al. Reproductive factors, oral contraceptive use and HPV infection : pooled analysis of the IARC HPV Prevalence Surveys. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006. Nov ;15(11):2148-53.
• De Sanjose S, Almirall R, Lloveras B, Font R, Diaz M, Munoz N, et al. Cervical human papillomavirus infection in the female population in Barcelona, Spain. Sex Transm Dis 2003 ;30:788-93.
• Winer RL, Hughes JP, Feng Q, O’Reilly S, Kiviat NB, Holmes KK, et al. Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 2006 ;354:2645-54.
• Zhou J, Sun XY, Stenzel DJ, Frazer IH. Expression of vaccinia recombinant HPV 16 L1 and L2 ORF proteins in epithelial cells is sufficient for assembly of HPV virion-like particles. Virology 1991 ;185:251-7.
• Hagensee ME, Yaegashi N, Galloway DA. Self-assembly of human papillomavirus type 1 capsids by expression of the L1 protein alone or by coexpression of the L1 and L2 capsid proteins. J Virol 1993 ;67:315-22.
• Harper DM, Franco EL, Wheeler C, Ferris DG, Jenkins D, Schuind A, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women : a randomised controlled trial. Lancet 2004 ;364:1757-65.
• Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki AB, Romanowski B, Roteli-Martins CM, et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18 : follow-up from a randomised control trial. Lancet 2006 ;367:1247-55.
• Villa LL, Ault KA, Giuliano AR, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, et al. Immunologic responses following administration of a vaccine targeting human papillomavirus types 6, 11, 16, and 18. Vaccine 2006 ;24:5571-83.
• Ault KA ; Future II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ : a combined analysis of four randomised clinical trials. Lancet. 2007 Jun 2 ;369(9576):1861-8.
• Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, et al. ; HPV PATRICIA study group. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women : an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2007 Jun 30 ;369(9580):2161-70. Erratum in : Lancet. 2007 Oct 20 ;370(9596):1414.
• Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women : a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005 ; 6:271-8.
• Smith JF, Brownlow MK, Brown MJ, Esser MT, Ruiz W, Brown DR. Gardasil antibodies cross-neutralize pseudovirion infection of vaccine-related HPV types. 23rd International Papillomavirus Conference and Clinical Workshop Abstract PL 1-6, Prague, September 1-7 2006.
• ICAAC 2007 Brown et al. HPV 6/11/16/18 vaccine : first analysis of cross protection .
• Villa LL, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al. Efficacy of a prophylactic quadrivalent Human Papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine through up to 5 years of follow-up. Abstract for European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia (EUROGIN), Paris, 2006.
• Villa ML, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. 12th International Conference on Infectious Diseases, Lisbon, 2006.
• Goldie SJ, Kohli M, Grima D, Weinstein MC, Wright TC, Bosch FX, et al. Projected clinical benefits and cost-effectiveness of a human papillomavirus 16/18 vaccine. J Natl Cancer Inst 2004 ;96:604-15.
• Insinga RP, Dasbach EJ, Elbasha EH. Assessing the annual economic burden of preventing and treating anogenital human papillomavirus-related disease in the US : analytic framework and review of the literature. Pharmacoeconomics 2005 ;23:1107-22.
• Lacey CJ, Lowndes CM, Shah KV. Chapter 4 : Burden and management of non-cancerous HPV-related conditions : HPV-6/11 disease. Vaccine 2006 ;24 : S35-41.
• Goldie SJ, Kim JJ, Kobus KE, Holtan MK, Kuntz KM, Salomon JA. Costeffectiveness analysis of prophylactic human papillomavirus vaccination and screening in Brazil. Poster presentation. 23rd International Papillomavirus Conference and Clinical Workshop, 1-7 September 2006, Prague.
• Garnett GP, Kim JJ, French K, Goldie SJ. Chapter 21 : Modelling the impact of HPV vaccines on cervical cancer and screening programmes. Vaccine 2006 ;24:S178-86.
• Barnabas RV, Laukkanen P, Koskela P, Kontula O, Lehtinen M, Garnett GP. Epidemiology of HPV 16 and cervical cancer in Finland and the potential impact of vaccination : mathematical modelling analyses. PLoS Med 2006 ;3:e138.
• Kane MA, Sherris J, Coursaget P, Aguado T, Cutts F. Chapter 15 : HPV vaccine use in the developing world. Vaccine 2006 ;24:S132-9.
• Franco EL, Cuzick J, Hildesheim A, De Sanjose S. Chapter 20 : Issues in planning cervical cancer screening in the era of HPV vaccination. Vaccine 2006 ;24 (Supl 3):S3/171-77.
• Franco EL, Bosch FX, Cuzick J, Schiller JT, Garnett GP, Meheus A, et al. Chapter 29 : Knowledge gaps and priorities for research on prevention of HPV infection and cervical cancer. Vaccine 2006 ;24:S242-9.
• Hildesheim A, Markowitz L, Avila MH, Franceschi S. Chapter 27 : Research needs following initial licensure of virus-like particle HPV vaccines. Vaccine 2006 ;24:S227-32.
• Batson A, Meheus F, Brooke S. Chapter 26 : Innovative financing mechanisms to accelerate the introduction of HPV vaccines in developing countries. Vaccine 2006 ;24:S219-25.
• United Nations Family Planning Association. Preparing for the introduction of HPV vaccines : policy and programme guidance for countries. Geneva : WHO ; 2006. WHO/RHR/06.11.