Allergie
Relatie met astma ?
De prevalentie van atopische aandoeningen is de voorbije decennia sterk gestegen. Er wordt gepostuleerd dat vaccinaties op kinderleeftijd hierbij mogelijk kunnen betrokken zijn, ofwel via een rechtstreeks effect op het immuunsysteem ofwel via een reductie van infecties op jonge leeftijd.
Associaties werden onderzocht tussen verschillende allergische aandoeningen en meerdere routinevaccinaties zoals pertussis, BCG en mazelen, al dan niet in combinatie met andere componenten zoals difterie, tetanus, polio, HiB, hepatitis B, rubella en bof. Vooral naar de link tussen kinkhoestvaccinatie en astma werd veel onderzoek gedaan.
De hygiëne-hypothese suggereert dat interventies die de infectiedruk op jonge leeftijd verminderen en die aldus de normale progressie van een allergie karakteriserende Th2-type immuniteit naar een infectie bestrijdende Th1-type immuniteit afzwakken, potentieel geassocieerd zijn met een vermeerdering van allergische aandoeningen, waaronder astma (1). Er is een associatie aangetoond tussen de productie van IgE en IgG antistoffen na vaccinatie tegen meerdere antigenen waaronder toxines van pertussis (PT), tetanus en difterie (2, 3). De IgE respons tegen vaccin-antigenen, meer bepaald PT, is meer uitgesproken bij atopici (4).
Kinkhoest - astma - allergie
Het klinisch verloop van kinkhoest met een soms maanden aanslepende verhoogde gevoeligheid van de luchtwegen, maakt de idee van een eventueel oorzakelijk verband met astma op latere leeftijd niet geheel onlogisch. Epidemiologische bevindingen zijn echter contradictoir. Sommige studies tonen een verhoogde incidentie van astma aan na het doormaken van kinkhoest (5, 6, 7, 8, 9, 10), andere kunnen dit niet bevestigen (11). Op lange termijn kon echter geen verhoogde bronchiale reactiviteit worden aangetoond na het doormaken van kinkhoest op jonge leeftijd (12). Wel werden een matige verhoging van het serum IgE en een eerder zwakke veralgemeende allergische sensitisatie (verhoogde IgE zonder symptomen) vastgesteld na kinkhoestinfectie bij kinderen (13, 14). Specifieke IgE antistoffen tegen het pertussistoxine kunnen worden aangetroffen bij kinderen na een natuurlijke infectie (15, 16, 17). Anderzijds vertonen zuigelingen na een natuurlijke infectie met Bordetella pertussis een sterke antigen-specifieke Th1 respons (18). Vermits zuigelingen gedurende de eerste levensmaanden een eerder Th2-gericht en dus atopisch reactief immuunsysteem vertonen, kan de ombuiging naar een Th1 immuniteit belangrijk zijn in de vermindering van het risico op het ontstaan van atopische aandoeningen (19).
Het effect van een infectie op jonge leeftijd op het ontstaan van sommige allergische aandoeningen kan verschillen naargelang men gevaccineerd is of niet. Zo werd een (niet oorzakelijke) associatie beschreven tussen kinkhoestinfectie op jonge leeftijd en de ontwikkeling van voedselallergie, hooikoorts en astma op latere leeftijd (8-12 jaar). Dit verband werd enkel vastgesteld bij kinderen die met het volcellige (Whole Cell) kinkhoestvaccin waren gevaccineerd en niet bij ongevaccineerde kinderen (20).
Kinkhoestvaccinatie – astma – allergie
In een retrospectieve, niet gerandomiseerde studie werd enkele jaren geleden een vijfvoudig verhoogd risico op astma beschreven bij kinderen die werden gevaccineerd met het volcellige kinkhoestvaccin.
Dit was de start van een hele reeks studies met wisselende methodiek en verschillende uitkomsten. Meerdere observationele studies rapporteerden een verhoogd risico op astma en atopische aandoeningen in gevaccineerde kinderen ten opzichte van nietgevaccineerden, vooral in associatie met het kinkhoestvaccin. Een hele reeks studies, waaronder een gerandomiseerde klinische trial, vonden echter geen of weinig bewijs van een dergelijke associatie. Sommige studies toonden zelfs een beschermend effect van kinkhoestvaccinatie op het ontstaan van atopische aandoeningen. ‘Recall’ problemen bij het verzamelen van vaccinatiegegevens, verschillen in vaccinatieschema’s, verschillen in case definition en andere methodologische problemen, zijn een mogelijke verklaring voor deze tegenstrijdige resultaten.
In een recente meta-analyse van observationele studies werden de relevante geboortecohorte studies en gerandomiseerde, gecontroleerde trials van 1966 tot 2006 gereviewd. Er werden enkel studies weerhouden die een directe vergelijking maakten tussen gevaccineerde en ongevaccineerde kinderen, die een via medische gegevens gevalideerde vaccinatiestatus gebruikten en die vooraf vastgelegde criteria voor astma hanteerden. Uiteindelijk voldeden 7 kinkhoest vaccinatiestudies met een totaal van 186.663 kinderen aan de criteria. Er kon geen statistisch significante associatie worden gevonden, noch uitlokkend, noch beschermend, tussen volcellige kinkhoestvaccinatie op zuigelingenleeftijd en astma op kinder- en adolescentenleeftijd (40).
Volgens de hygiënehypothese zou niet alleen het soort, maar mogelijk ook het tijdstip van infecties op jonge leeftijd een rol kunnen spelen op de ontwikkeling van het immuunsysteem (41). Naar aanleiding hiervan werd de vraag gesteld naar de mogelijke invloed van het tijdstip van de vaccinaties op zuigelingenleeftijd op het ontstaan van astma. In een retrospectieve longitudinale cohortestudie beschikte men van 11.531 kinderen over complete immunisatie- en gezondheidsgegevens tot de leeftijd van 7 jaar. Wanneer de eerste dosis van het oude volcellige Difterie-Tetanus-Pertussis vaccin meer dan twee maanden na de vooropgestelde leeftijd van 2 maanden werd toegediend, werd een reductie van meer dan 50 % op het ontstaan van astma vastgesteld: van 13,8 % naar 4,9 % (op 2 maanden: 13,8 %; op 3 maanden: 10,3 %; op 4 maanden: 9,1 %; meer dan 4 maanden na geboorte: 4,9 %) (42).
Acellulair kinkhoestvaccin
De meeste reviews waarin een associatie tussen kinkhoestvaccinatie en allergische aandoeningen, waaronder astma, wordt verworpen, betreffen studies met het volcellige kinkhoestvaccin (43, 40, 44).
De introductie van de acellulaire kinkhoestvaccins noopt tot verdere reflectie omtrent een mogelijk oorzakelijk verband. Er bestaat namelijk een duidelijk verschil in het cytokine profiel dat gegenereerd wordt bij zuigelingen naargelang ze met een volcellig dan wel met een acellulair kinkhoest vaccin werden gevaccineerd (45). Bij zuigelingen gevaccineerd met een acellulair kinkhoestvaccin werd een Th2-georiënteerde immuunrespons gezien, niet alleen tegen de kinkhoestcomponent maar evenzeer tegen de andere co-geadministreerde vaccinatie-antigenen, en dat in contrast tot een Th1 polarisatie na vaccinatie met volcellige kinkhoestvaccin. Na een boostervaccinatie met een (hoog gedoseerd) acellulair kinkhoestvaccin werd een verhoogde incidentie van rhinoconjunctivitis en een significant hogere prevalentie van positieve huidtesten tegen eien meerdere omgevingsallergenen vastgesteld (26). De verminderde hoeveelheid aan celwandcomponenten, waaronder lipopolysacchariden, is mogelijk de oorzaak voor een gebrek aan stimulatie van het Th1 immuunsysteem door acellulaire vaccins en het uitblijven van een Th1 gemedieerde inhiberende invloed op de IgE respons tegen vaccinatie-antigenen, die wel wordt gezien na volcellige kinkhoestvaccinatie en na een natuurlijke infectie met B Pertussis (46, 47). Verder prospectief onderzoek zal nodig zijn.
Besluit
Een recente grootschalige populatiegebaseerde cohortestudie toonde geen evidentie voor een associatie tussen kinkhoestvaccinatie op zuigelingenleeftijd en een verhoogd risico op astma op latere leeftijd (49). Zoals de meeste studies opgenomen in vroegere en recente reviews en meta-analyses, betreft het ook hier vaccinatie met een volcellig kinkhoestvaccin. De manifest verschillende immuunrespons tussen acellulaire en volcellige kinkhoestvaccinatie op jonge leeftijd (46, 47) kunnen een reden zijn tot grootschalig prospectief onderzoek ter evaluatie van hun mogelijke lange termijn gevolgen op de ontwikkeling van allergische aandoeningen.
Het blijft belangrijk alle factoren te bestuderen die het immuunsysteem triggeren gedurende de eerste maanden van het leven, waaronder vaccinaties. De positieve impact op de gezondheid door het voorkomen van ernstige infecties moet worden afgewogen tegen hun potentiële nadelen. De invloed die bepaalde vaccinatiestrategieën hebben op het ontstaan van allergische aandoeningen, verdient blijvende aandacht (48).
Virga Jesseziekenhuis, Hasselt
Referenties:
- Björkstén B. Allergy priming early in life. Lancet 1999; 353: 167-168
- Mark A, Björkstén B, Granström M. Immunoglobulin E and G antibodies two yeras after a booster dose of an aluminium-adsorbed or a fluid DR vaccine in relation to atopy. Pediatr Allergy Immunol 1997; 8: 83-87
- Dannemann A, van Ree R, Kulig M Bergmann RL, Bauer P, Forster J, Guggenmoos-Holzmann I, Aalberse RC, Wahn U. Specific IgE and IgG4 immune response to tetanus and diphteria toxoid in atopic and non-atopic children during the first two years of life. Int Arch Allergy Immunol 1996; 111: 262-267
- Nilsson L, Grüber C, Granström B, Björkstén B Kjellman NI. Pertussis IgE and atopic disease. Allergy 1998; 53: 1195-1201
- Nilsson L, Kjellman NIM, Bjökstèn B. A randomized controlled trial of the effect of pertussis vaccines on atopic disease. Arch Pediatr Adolesc Med 1998; 152: 734-738.
- Strachan DP, Butland BK, Anderson HR, Incidence and prognosis of asthma and wheezing illness from early childhood to age 33 in a national British cohort. BMJ 1996; 312:1195-1199
- Anderson HR, Bland JM, Patel S, Peckham C The natural history of asthma in childhood J Epidemiol Community Health 1986; 40 :121-129
- Kendirli SG, Yilmaz M, Altintas DU, Inal A, Karakoc G. Potential association between allergic diseases and pertussis infection in schoolchidren: results of two cross-sectional studies seven years apart. Allergol Immunopathol (Madr) 2009; 37: 21-25.
- G. Devereux, D.J. Hendrick, S.C. Stenton. Perception of respiratory symptoms after methacholine-induced bronchoconstriction in a general population Eur Respir J 1998; 12: 1089–1093
- Wickens KL, Crane J, Kemp TJ Lewis SL, D’Souza WJ, Sawyer GM, Stone ML, Tohill SJ, Kennedy JC, Slater TM, Pearce NE. Family size, infections, and asthma prevalence in New Zealand children. Epidemiology 1999; 10: 699-705
- Sundqwist M, Trollfors B, Tranger J. Pertussis in infancy does not increase the risk of asthma. Pediatrics. 1998; 102: 1496-1497
- Johnston IDA, Lambert HP, Anderson HR, Patel S. Respiratory morbidity and lung function after whooping cough. Lancet 1983; 2: 1104
- Schuster A, Hofmann A, Reinhardt D. Does pertussis infection induce manifestation of allergy? J Clin Invest. 1993;71:208–13
- Wjst M, Dold S, Reitmeir P, Fritzsch C, von Mutius E, Thiemann HH. Pertussis infection and allergic sensitization. Ann Allergy 1994; 73: 450-454.
- Wirsing von Koenig CH, Finger H Specific IgE-antibodies to Bordetella pertussis antigens during whooping cough. Lancet 1989; 1: 728
- Warner JO. Specific IgE antibodies to Bordetella pertussis after immunisation in infancy Lancet. 1988;1: 1058
- Haus M., Weinberg Eg, Malherbe D.. Specific IgE antibodies to Bordetella pertussis after immunisation in infancy. Lancet 1988; i: 711
- Mascart F, Verscheure V, Malfroot A, Hainaut M, Piérard D, Temerman S, Peltier A, Debrie AS, Levy J, Del Giudice G, Locht C. Bordetella pertussis infection in 2-month-old infants promotes type 1 T cell responses. J Immunol. 2003; 170: 1504-1509.
- Prescott SL, Macaubas C, Holt BJ, Smallacombe TB, Loh R, Sly PD, Holt PG. Transplacental priming of the human immune system to environmental allergens: universal skewing of initial T cell responses toward the Th2 cytokine profile.J Immunol. 1998; 160: 4730-4737
- Bernsen RM, Nagelkerke NJ, Thijs C, van der Wouden JC Reported pertussis infection and risk of atopy in 8- to 12-yr-old vaccinated and non-vaccinated children. Pediatr Allergy Immunol. 2008; 1: 46-52.
- Odent MR, Culpin EE, Kimel T. Pertussis vaccination and asthma: is there a link? JAMA 1994; 272: 591-592.
- Kemp T, Pearce N, Fitzharris P, Crane J, Fergusson D, St George I, Wickens K, Beasley R Is infant immunization a risk factor for childhood asthma or allergy? Epidemiology. 1997; 8: 678-680
- Farooqi IS, Hopkin JM Early childhood infection and atopic disorder Thorax. 1998; 53: 927-932
- Hurwitz EL, Morgenstern H Effects of diphtheria-tetanus-pertussis or tetanus vaccination on allergies and allergy-related respiratory symptoms among children and adolescents in the United States J Manipulative Physiol Ther. 2000; 23: 81-90
- Enriquez R, Addington W, Davis F, Freels S, Park CL, Hershow RC, Persky V The relationship between vaccine refusal and self-report of atopic disease in children J Allergy Clin Immunol. 2005; 115 : 737-44
- Nilsson L, Kjellman NI, Bjorksten B Allergic disease at the age of 7 years after pertussis vaccination in infancy: results from the follow-up of a randomized controlled trial of 3 vaccines. Arch Pediatr Adolesc Med. 2003; 157: 1184-1189
- DeStefano F, Gu D, Kramarz P, Truman BI, Iademarco MF, Mullooly JP, Jackson LA, Davis RL, Black SB, Shinefield HR, Marcy SM, Ward JI, Chen RT; Vaccine Safety Datalink Research Group Childhood vaccinations and risk of asthma Pediatr Infect Dis J. 2002 ; 21: 498-504
- Maher JE, Mullooly JP, Drew L, DeStefano F. Infant vaccinations and childhood asthma among full-term infants Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2004;13: 1-9
- Henderson J, North K, Griffiths M, Harvey I, Golding J Pertussis vaccination and wheezing illnesses in young children: prospective cohort study. The Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood Team BMJ. 1999;318(7192):1173-1176
- Maitra A, Sherriff A, Griffiths M, Henderson J; Avon Longitudinal Study of Parents and Children Study Team Pertussis vaccination in infancy and asthma or allergy in later childhood: birth cohort study BMJ. 2004;328(7445):925-926
- Abramson M, Raven J, Thien FC, Walters EH Asthma and vaccination history in a young adult cohort Aust N Z J Public Health. 2004;28(4):336-338
- Benke G/ Mommers M, Weishoff-Houben M, Swaen GM, Creemers H, Freund H, Dott W, van Schayck CP Infant immunization and the occurrence of atopic disease in Dutch and German children: a nested case-control study Pediatr Pulmonol. 2004; 38: 329-334
- Bernsen RM, de Jongste JC, Koes BW, Aardoom HA, van der Wouden JC Diphtheria tetanus pertussis poliomyelitis vaccination and reported atopic disorders in 8-12-year-old children. Vaccine. 2006 15; 24: 2035-2042
- Kummeling I, Thijs C, Stelma F, Huber M, van den Brandt PA, Dagnelie PC Diphtheria, pertussis, poliomyelitis, tetanus, and Haemophilus influenzae type b vaccinations and risk of eczema and recurrent wheeze in the first year of life: the KOALA Birth Cohort Study Pediatrics. 2007; 119: e367-373
- Nakajima K, Dharmage SC, Carlin JB, Wharton CL, Jenkins MA, Giles GG, Abramson MJ, Haydn Walters E, Hopper JL Is childhood immunisation associated with atopic disease from age 7 to 32 years? Thorax. 2007; 62: 270-275
- McKeever TM, Lewis SA, Smith C, Hubbard R Vaccination and allergic disease: a birth cohort study Am J Public Health. 2004; 94: 985-989
- Grüber C, Illi S, Lau S, Nickel R, Forster J, Kamin W, Bauer CP, Wahn V, Wahn U; MAS-90 Study Group Transient suppression of atopy in early childhood is associated with high vaccination coverage Pediatrics. 2003;111:e282-288
- Bernsen RM, de Jongste JC, van der Wouden JC Lower risk of atopic disorders in whole cell pertussis-vaccinated children Eur Respir J. 2003; 22: 962-964
- Martignon G, Oryszczyn MP, Annesi-Maesano I Does childhood immunization against infectious diseases protect from the development of atopic disease? Pediatr Allergy Immunol. 2005; 16: 193-200
- Möhrenschlager M, Haberl VM, Krämer U, Behrendt H, Ring J Early BCG and pertussis vaccination and atopic diseases in 5- to 7-year-old preschool children from Augsburg, Germany: results from the MIRIAM study Pediatr Allergy Immunol. 2007; 18: 5-9
- Balicer RD, Grotto I, Mimouni M, Mimouni D Is childhood vaccination associated with asthma? A meta-analysis of observational studies. Pediatrics. 2007 120: e1269-1277
- Williams LK, Peterson EL, Pladevall M, Tunceli K, Ownby DR, Johnson CC Timing and intensity of early fevers and the development of allergies and asthma. J Allergy Clin Immunol. 2005; 116 :102-108
- McDonald KL, Huq SI, Lix LM, Becker AB, Kozyrskyj AL; Delay in diphtheria, pertussis, tetanus vaccination is associated with a reduced risk of childhood asthma J Allergy Clin Immunol. 2008;121: 626-631
- Koppen S, de Groot R, Neijens HJ, Nagelkerke N, van Eden W, Rümke HC No epidemiological evidence for infant vaccinations to cause allergic disease. Vaccine. 2004 ; 22: 3375-85
- Immunization Safety Review Committee, Board on Health Promotion and Disease Prevention, Institute of Medicine. In: Stratton K, Wilson CB, McCormick MC, eds. Immunization Safety Review: Multiple Immunizations and Immune Dysfunction. Washington, DC: National Academy Press; 2002.
- Mascart F, Hainaut M, Peltier A, Verscheure V, Levy J, Locht C Modulation of the infant immune responses by the first pertussis vaccine administrations Vaccine. 2007 ; 25: 391-398.
- Ryan M, Murphy G, Ryan E, Nilsson L, Shackley F, Gothefors L, Oymar K, Miller E, Storsaeter J, Mills KH. Distinct T-cell subtypes induced with whole cell and acellular pertussis vaccines in children Immunology. 1998; 93: 1-10
- Mascart F, Verscheure V, Malfroot A, Hainaut M, Piérard D, Temerman S, Peltier A, Debrie AS, Levy J, Del Giudice G, Locht C. Bordetella pertussis infection in 2-month-old infants promotes type 1 T cell responses. J Immunol. 2003; 170: 1504-1509
- Holt PG, Rowe J, Loh R, Sly PDDevelopmental factors associated with risk for atopic disease: implications for vaccine strategies in early childhood. Vaccine. 2003; 21: 3432-3435
- Spycher BD, Silverman M, Egger M, Zwahlen M, Kuehni CE Routine vaccination against pertussis and the risk of childhood asthma: a population-based cohort study Pediatrics. 2009; 123: 944-950