Kinkhoest
Twee studies over interactie tussen kinkhoestbacterie en afweersysteem
Ondanks de hoge vaccinatiegraad kampen de geïndustrialiseerde landen met regelmatige uitbraken van kinkhoest. Onderzoek naar nieuwe kinkhoestvaccins of inzicht in beter gebruik van de huidige vaccins, is daarom noodzakelijk. In dit artikel bespreken we twee recente doctoraatstudies aan de Universiteit Utrecht, die meer inzicht willen verschaffen in de bescherming tegen kinkhoest.
Kinkhoestvaccinatie werd in Nederland geïntroduceerd in het Rijksvaccinatieprogramma in 1957. Ondanks een hoge vaccinatiegraad (>95%) kampt Nederland, net zoals andere geïndustrialiseerde landen, met regelmatige uitbraken van kinkhoest (om de 2-3 jaren) en een toegenomen incidentie in het laatste decennium. De grootste recente uitbraak was in 2012: er werden toen meer dan 13.000 gevallen geregistreerd. Niet alleen zuigelingen werden getroffen door de ziekte, maar ook adolescenten en jongvolwassenen. Deze zijn opnieuw vatbaar voor de ziekte omdat ze over de jaren heen hun (al dan niet vaccingeïnduceerde) immuniteit verliezen, en ze zijn tevens bron van infectie voor nog onbeschermde, kwetsbare zuigelingen. Een andere mogelijke oorzaak voor de toename van het aantal kinkhoestgevallen is dat de kinkhoestbacterie genetisch verandert, wat ook invloed kan hebben op de werkzaamheid van de vaccins.
Twee grote sero-surveillancestudies in 1995-1996 en 2006-2007, toonden dat 4 procent van de adolescenten en 9,3 procent van de volwassenen tekens vertoonden van recente infectie met kinkhoest (een titer van anti-PT (pertussis toxine) antistoffen> 50 IU/mL). Dit wijst op een hoge circulatie van de ziekte in de algemene populatie.
Hierbij moet wel worden aangestipt dat Nederland op dat ogenblik een eigen vaccin gebruikte, dat verschilde van de vaccins die onder meer in België werden gebruikt, en waarvan vermoed wordt dat het mogelijk een aantal gebreken vertoonde.
De voorbije jaren werden dan ook verschillende aanpassingen doorgevoerd in het Rijksvaccinatieprogramma om de bescherming tegen kinkhoest te verbeteren. Het wP vaccin (volcellig kinkhoestvaccin) werd in 1997 meer potent gemaakt (van 4 naar 7 IU), primovaccinatie werd verschoven naar een jongere leeftijd om de pasgeborenen beter te beschermen in 1999. Een boosterdosis met een aP vaccin (acellulair kinkhoestvaccin) vóór de schoolleeftijd (4 jaar) werd geïntroduceerd in 2001. In 2005 werd overgeschakeld van een wP naar een aP vaccin voor de zuigelingenvaccinaties.
Desondanks blijft bescherming tegen kinkhoest een uitdaging. Meer inzicht in de werking van de bacterie is belangrijk om nieuwe vaccins te ontwikkelen. De huidige vaccins falen immers in het bieden van een (levens)lange bescherming tegen de ziekte en tegen kolonisatie met de bacterie.
Immunologische reactie na boostervaccinaties
Een doctoraat van Saskia van der Lee focust op de lange termijn immunologische reactie na één of meerdere boostervaccinaties (1).
Vooreerst onderzocht ze de waarde van de huidige drempelwaarde die gebruikt wordt voor het verzamelen van sero-surveillance data. De kinkhoestincidentie werd gemeten in longitudinale studies in 3 opeenvolgende groepen adolescenten (10-18 jaar) in Nederland in 2011-2014, inclusief de periode van de uitbraak in 2012. De serologische cutoff waarde voor anti-PT antistoffen van 50 IU/mL werd gebruikt om seroprevalentie te meten voor een recente infectie met de ziekte (in het afgelopen jaar). Er werden nu echter tot 40 maal hogere seroprevalenties gevonden in vergelijking met de gerapporteerde gevallen tijdens de uitbraak van 2012. De circulatie in de adolescentenpopulatie is dus mogelijk veel hoger dan gedacht. Een groot aantal adolescenten behield bovendien voor een langere periode hoge antistoftiters, wat de cutoff van 50 IU/mL voor een acute recente infectie mogelijk niet bruikbaar maakt. Gelijkaardige studies in de andere leeftijdscategorieën zijn noodzakelijk om de juiste ziektelast te bepalen en om in te schatten wanneer optimaal een boosterdosis wordt gegeven om circulatie in de algemene bevolking te beperken.
Een tweede onderwerp was de invloed van een aP of een wP vaccin tijdens de zuigelingenleeftijd op de immuunantwoorden op boosterdosissen op de leeftijd van 4 jaar, op preadolescente leeftijd en als volwassene. Als eerste reactie op een kinkhoestinfectie is er een aangeboren (innate) immuunreactie, gevolgd door een adaptieve immuunreactie. Deze laatste zorgt voor een meer specifieke reactie en bouwt ook een immunologisch geheugen op, met B- en T-cel activatie. Voor kinkhoest zijn de Th1, Th2 en Th17 subsets het meest relevant in de verdediging tegen de ziekte. Een wP vaccin induceert meer antistoffen van de subklasse IgG1 en meer Th1 cellen, belangrijk voor de bescherming tegen kinkhoest, in vergelijking met een aP vaccin dat eerder subklasse IgG4 antistoffen induceert en Th2 type immuunresponsen.
Bij een eerste longitudinaal onderzoek bij vierjarigen werd na een boosterdosis met DTaP (tetanus, difterie, acellulair pertussis), een betere humorale respons op een aP vaccin genoteerd als de primovaccinatie ook gebeurde met een aP vaccin op de zuigelingenleeftijd. De subklasse IgG4 was bovendien significant hoger in de kinderen die primair met een aP vaccin werden gevaccineerd en geboost, dan kinderen die primair wP vaccins kregen. IgG 4 type antistoffen kunnen geen complement binden en houden verband met een Th2 type respons. Ze hebben dus hoogstwaarschijnlijk een minder groot aandeel in de bescherming tegen kinkhoest door minder bactericide activiteit. Ook voor difterie en tetanus werd dezelfde stijging in IgG4 waarden gezien in de primair met aP gevaccineerde kinderen.
De studie onderzocht ook de reden voor de toename van het aantal betekenisvolle lokale nevenwerkingen bij de vierjarigen die een primaire aP vaccinatie kregen als zuigeling en geboost werden met een aP vaccin, in vergelijking met kinderen die primair een wP vaccin hadden gekregen. Bij deze primair met aP gevaccineerde kinderen werd een hogere titer totaal IgE, IgG en IL13 gevonden, wat mogelijk de heviger lokale nevenwerkingen kan verklaren. Verschillende boostervaccinaties (N=5) met aP op relatief korte termijn (4 jaren), met een hoge antigeenconcentratie en dus Th2 dominante immuunreactie, is hiervoor medeverantwoordelijk.
Bij de pre-adolescenten (9-jarige leeftijd) werden echter lagere B- en T-helpercel antwoorden genoteerd na een boostervaccinatie met Tdap bij primair met aP gevaccineerde kinderen, in vergelijking met primair met wP gevaccineerde kinderen. Er werden ook hogere titers IgG1 gevonden bij de wP gevaccineerde kinderen, in vergelijking met de primair met aP gevaccineerde kinderen. Er was een significant lagere Th1/Th2 ratio in de aP gevaccineerde kinderen: de priming met aP of wP determineert dus de latere responsen met Th1 gedomineerde respons na wP priming. Deze bevinding bevestigt de epidemiologische data dat primair met aP gevaccineerde kinderen vatbaarder zijn voor kinkhoestinfectie.
Tot slot werd de immuunrespons op een eerste volwassen Tdap boosterdosis gemeten, na zuigelingenvaccinatie met wP vaccins. De humorale IgG en IgA en cellulaire immuunreacties waren robuust. De IgA titers daalden snel. Maar volgens een mathematisch model zouden de IgG antistoftiters gedurende een relatief lange periode hoog blijven. Deze bevinding kan volgens de studie mogelijk een effect hebben op de aanbeveling voor maternale vaccinatie bij elke zwangerschap.
Momenteel wordt Tdap vaccinatie tijdens de zwangerschap aangeraden bij iedere zwangerschap opnieuw, omdat de antistoffen bij de volwassen vrouw snel dalen, en er dus minder transplacentair transport is. De studie stelt dat dit bij oorspronkelijk wP gevaccineerde vrouwen misschien niet nodig is, omdat de antistoffen na de Tdap- booster op volwassen leeftijd langer zouden kunnen blijven. Verder onderzoek is hierover echter nodig, want tot op heden is de literatuur (2) duidelijk dat boosterdosissen van Tdap bij volwassenen slechts een korte titerstijging van kinkhoest specifieke antistoffen veroorzaakt, met een heel snelle daling in enkele maanden. Aangezien het de bedoeling is om een zo groot mogelijke hoeveelheid via transplacentair transport naar de foetus te transporteren, moet de titer in de zwangere vrouw ook zo hoog mogelijk zijn.
Genetische veranderingen
In het doctoraat van Elise Hovingh (3) lag de focus op de mate en manier waarop de kinkhoestbacterie ons afweersysteem omzeilt. Daarnaast werd onderzocht hoe de effectiviteit van kinkhoestvaccins het beste kan worden geëvalueerd.
De genetische veranderingen die B. pertussis heeft ondergaan, hebben een effect op het induceren van een effectieve reactie van de aangeboren afweer (innate immunity). De aangeboren afweer, die geïnduceerd wordt door de recent ontstane B. pertussis stammen, bestaat uit een verhoogde productie van bepaalde anti-inflammatoire eiwitten die een effectieve afweerreactie onderdrukken. Dit zou deels verklaren waarom, ondanks de hoge vaccinatiegraad, kinkhoest in Nederland problemen veroorzaakt.
Sinds de introductie van het acellulaire kinkhoestvaccin worden er elk jaar meer stammen geïsoleerd die een van de vaccinantigenen, namelijk pertactine, niet meer produceren. De studie onderzocht het effect van de pertactine negatieve stammen op de aangeboren afweer. B. pertussis zonder pertactineproductie induceert een heftiger afweerreactie. De productie van pertactine door de bacterie lijkt de afweer dus te onderdrukken. Of pertactine in het vaccin een effect heeft op de geïnduceerde afweer, moet nog verder onderzocht worden. Dit zou eventueel deels kunnen verklaren waarom de bescherming na vaccinatie met het acellulaire vaccin niet langdurig is. Dit is belangrijk met het oog op kandidaat antigenen voor nieuwe kinkhoestvaccins.
Het complementsysteem is belangrijk voor het doden van ziekteverwekkers zoals B. pertussis. Van Vag8, een eiwit van de kinkhoestbacterie, is bekend dat het helpt in het omzeilen van het complementsysteem. Uit deze studie blijkt dat Vag8 zich bindt aan een van de complementremmers (C1 inhibitor). Dat zorgt ervoor dat proteasen vrijkomen en complementeiwitten kunnen knippen in de omgeving van de bacterie. Het uiteindelijk resultaat is dat er geen porie wordt gevormd in B. pertussis, waardoor de bacterie kan overleven. B. pertussis heeft Vag8 nodig om het contactsysteem te activeren. Vag8 wordt in de literatuur genoemd als een potentieel kinkhoestvaccin antigeen. Op basis van deze resultaten adviseert de studie om Vag8 te modificeren, zodat deze binding niet meer kan plaatsvinden, voordat het in een vaccin wordt geïncludeerd.
Daarnaast heeft ze een ‘experimentele fagocytose assay’ ontwikkeld , een test waarmee de mate van herkenning en inactivering van B. pertussis door de vaccin geïnduceerde antilichamen, kan worden bepaald. Fagocytose is belangrijk in de opruiming van B. pertussis. De opsonofagocytose meet de functionaliteit van de antistoffen en is in staat om niet alleen het verschil te laten zien tussen recent geïnfecteerde en genezen individuen, maar ook tussen genezen individuen en controles. Deze test zou mogelijk als correlaat van bescherming kunnen functioneren. Er bestaat immers geen duidelijke ‘correlate of protection’, of maat van bescherming, waarvan we weten dat deze effectief is in het voorkomen van kinkhoest. Vervolgonderzoek naar het optimaliseren en het aanpassen van de fagocytose assay bij een verandering in de B. pertussis populatie kan helpen bij het identificeren van een correlaat van bescherming voor kinkhoest.
Besluit
De nieuw verworven inzichten tonen dat een primaire zuigelingenvaccinatie met een wP of aP vaccin bepalend is voor de duur en kwaliteit van de bescherming tegen kinkhoest later in de kindertijd, adolescentie en mogelijk volwassen leeftijd.
De nieuwe inzichten in de immunologische effecten van verschillende boosters op verschillende leeftijden met al dan niet verschillende vaccins, helpen om de bescherming tegen kinkhoest beter te begrijpen of te verbeteren met nieuwe vaccins. In de toekomst kan deze informatie gebruikt worden om zo goed mogelijk de algemene bevolking te beschermen tegen de ziekte, met boosters op de ideale momenten.
Het tweede onderzoek biedt een beter begrip over de interacties tussen B. pertussis en de aangeboren afweer, met vooral inzicht in de mechanismen die de bacterie gebruikt om de afweer te omzeilen. Dit onderzoek helpt bij het selecteren van mogelijke antigenen voor nieuwe kinkhoestvacicns en dus de optimale strategieën om infecties met B. pertussis tegen te gaan. De resultaten over de functionaliteit van specifieke antilichamen gericht tegen B. pertussis, kunnen bijdragen aan de zoektocht naar correlaten van bescherming.
Referenties
1. Saskia van der Lee. Persistence of pertussis immunity in children and adults; Influence of priming vaccination. Universiteit Utrecht. 2018
www.publicatie-online.nl/files/2115/2023/5351/15294_-_vdLee_ONL.pdf
2. Huygen K, Caboré RN, Maertens K, Van Damme P, Leuridan E. Humoral and cell mediated immune responses to a pertussis containing vaccine in pregnant and nonpregnant women.
Vaccine. 2015. 33(33): 4117-23.
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X15009287?via%3Dihub
Weston W, Messier M, Friedland LR, Wu X, Howe B. Persistence of antibodies 3 years after booster vaccination of adults with combined acellular pertussis, diphtheria and tetanus toxoids vaccine. Vaccine. 2011. 29(47):8483-6.
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X11014708?via%3Dihub
3. Hovingh E. Unraveling the interactions
between Bordetella pertussis and the innate immune system. Universiteit Utrecht. 2018
www.rivm.nl/dsresource?objectid=51a59ae3-bc49-4177-ac69-b4ce3a4182ac&type=pdf&disposition=inline