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Malariaprint

Un vaccin en vue ?

publié le mardi 1er septembre 2009

La malaria est responsable annuellement de près de 1,2 million de décès dans le monde. Une majorité (environ 80%) de ces décès surviennent chez des enfants âgés de moins de 5 ans, et ceci principalement en Afrique. Ces chiffres soulignent l’enjeu constitué par la mise au point d’un vaccin permettant de protéger au moins partiellement contre cette parasitose.

La phase 3 de l’étude clinique du candidat vaccin contre la malaria RTS,S/AS a débuté en Afrique subsaharienne en mai 2009. Cette étape critique est le point d’orgue de plus de 20 années d’efforts de recherche et développement par GSK et ses partenaires et collaborateurs. Le vaccin a été développé pour l’immunisation de routine des nourrissons et des enfants vivant dans des régions où la malaria est endémique, dans le cadre du Programme élargi de vaccination des enfants (PEV) de l’OMS.

Les premières étapes

Suite à la démonstration, en conditions de laboratoire, de l’efficacité du RTS,S/AS chez des volontaires adultes indemnes de malaria, une évaluation sur le terrain a été menée, au cours d’une étude de phase 1 chez des hommes adultes en Gambie [1]. Dans cette étude, la sécurité et l’immunogénicité du candidat vaccin contre la malaria RTS,S/AS ont été évaluées avec succès [2]. En conséquence, un essai de phase 2b a été initié chez des hommes gambiens d’âge adulte, afin d’établir l’efficacité du candidat vaccin dans des conditions naturelles sur le terrain [3]. Le vaccin RTS,S/AS02 a été administré aux mois 0, 1, 5 ; il prévenait 34% (IC 95% : 8, 53 ; p=0,014) des infections sur une période de 15 semaines de suivi. Une dose de rappel à 19 mois, administrée durant la saison suivante de transmission, conférait une protection de 47% (IC 95% : 4, 71 ; p=0,037) sur une période de suivi de 9 semaines. En outre, l’efficacité du RTS,S/AS02 n’apparaissait pas spécifique à une souche [4]. La sécurité à long terme et la persistance des anticorps anti-CS et anti-HBs (NDLR : le candidat vaccin comporte l’antigène HBs du vaccin contre l’hépatite B) du candidat vaccin RTS,S/AS02 a été documentée sur une période de cinq années de suivi [5].

Le développement pédiatrique du vaccin RTS,S/AS02 a alors été initié en 2001 dans le cadre d’un partenariat privé – public entre GSK Biologicals et le Path Malaria Vaccine Initiative (MVI). En février 2009, les données des essais cliniques ont été collectées suite à l’administration de plus de 8.000 doses du vaccin RTS,S contre la malaria, à au moins 3.000 enfants et nourrissons âgés de 6 semaines à 11 ans. Le candidat vaccin RTS,S/AS02 a montré qu’il était très immunogénique tant pour les anticorps anti-CS que anti-HBs et qu’il avait un bon profil de sécurité chez les enfants entre 1 et 11 ans en Gambie et au Mozambique [6] [7] [8].

La validation du concept pour la population pédiatrique a été obtenue dans une grande étude contrôlée en double aveugle enrôlant plus de 2.000 enfants âgés de 1 à 4 ans au Mozambique. Cette étude a été menée entre 2003 et 2007. Suivant la vaccination administrée selon un schéma 0, 1 et 2 mois, l’efficacité contre les premiers épisodes cliniques était de 29% (IC 95% : 11, 45 ; p=0,004) et contre la malaria sévère de 58% (IC 95% : 16, 81 ; p=0,019) sur une période de 6 mois de surveillance. Ces chiffres étaient respectivement de 35% (IC 95% : 22, 47 ; p<0,001) et de 49% (IC 95% : 12, 71 ; p=0,02) sur une période de 18 mois de surveillance [9] [10]. Point décisif, une protection soutenue contre la malaria (31% [IC 95 % : 19, 40] ; p≥0,001) et une prévention significative des malarias sévères (38% [IC 95% : 3, 61] ; p=0,045) était démontrée après 45 mois de surveillance [11]. Comme lors de l’essai chez les adultes mené en Gambie, la protection induite par le vaccin n’était pas spécifique à une souche [12]. Il est important de souligner que durant la période de 45 mois, le RTS,S/AS02 avait un profil de sécurité acceptable, avec significativement moins d’effets indésirables sérieux et une tendance à réduire la mortalité en comparaison avec les personnes du groupe contrôle.

Ces résultats prometteurs ont conduit à l’évaluation du candidat vaccin RTS,S/AS02 dans le schéma de vaccination du Programme élargi de vaccination des enfants (PEV) recommandé par l’OMS. Suite à l’administration du RTS,S/AS02, décalé de 2 semaines par rapport à l’administration des vaccins PEV (diphtérie, tétanos, coqueluche, Haemophilus influenzae de type b) à 8, 12 et 16 semaines aux enfants du Mozambique, le profil de sécurité du RTS,S/AS02 en terme d’effets indésirables sérieux était superposable à celui du groupe contrôle recevant le vaccin contre l’hépatite B [13]. Dans cette étude, l’efficacité vaccinale contre l’infection était évaluée à 66% (IC 95% : 43, 80 ; p<0,001) au cours d’un suivi de 3 mois. Ces résultats ont été confirmés lors d’une étude en Tanzanie, au cours de laquelle RTS,S/AS02 a été co-administré avec les vaccins PEV [14].

Dans toutes les études menées chez des enfants de pays où la malaria est endémique, le RTS,S/AS02 était hautement immunogénique (anticorps anti-CS et anti-HBs), quelque soit l’âge ou la région.

Choix du système adjuvant

En parallèle au développement du vaccin RTS,S/AS02, le système adjuvant AS01 a été comparé au AS02 et s’est révélé plus performant. Dans des essais cliniques auprès d’adultes au Kenya, le RTS,S/AS01 produisait, comparé au RTS,S/AS02 une réponse humorale en anticorps anti-CS plus importante et une efficacité équivalente [15] [16] [17] [18] [19].
Chez des enfants âgés de 18 mois à 4 ans au Gabon, une tendance à une meilleure réponse en anticorps anti-CS et anti-HBs était constatée [20]. Les deux vaccins présentaient un bon profil de tolérance et de sécurité. Les réponses immunitaires en fonction de différents schémas ont été étudiées chez des enfants âgés de 5 à 17 mois au Ghana, confirmant la supériorité du vaccin RTS,S/AS01 et privilégiant un schéma à 3 doses plutôt que 2 [21]. Sur base de ces évaluations, le candidat vaccin RTS,S/AS01 a finalement été retenu pour la vaccination selon un schéma à 3 doses, administrées à 1 mois d’intervalle. La preuve de son efficacité a été confirmée chez des enfants de 5 à 17 mois en Tanzanie et au Kenya. L’efficacité contre la malaria diagnostiquée par une recherche active de cas y était de 53% (IC 95% : 28, 69 ; p=<0,001) après 8 mois de suivi [22].

Ces données encourageantes issues d’études de phase 2 en population pédiatrique ont amené au développement du candidat vaccin RTS,S/AS01 en phase 3. Un essai enrôlant 16.000 nourrissons et enfants de plusieurs pays sub-sahariens où la malaria est endémique évaluera la sécurité, l’efficacité et l’immunogénicité suite à la vaccination avec le RTS,S/AS01 en co-administration avec les vaccins DTPw, Hep B et Hib du programme PEV.

Joe Cohen
GSK Biologicals

[1Stoute at al, NEJM 1997. A preliminary evaluation of a recombinant circumsporozoite protein vaccine against plasmodium falciparum malaria. NEJM 1997, 336 (2) : 86-91.

[2Doherty JF, Pinder M, Tornieporth N, Carton C, Vigneron L, Milligan P et al. A Phase I safety and immunogenicity trial with the candidate malaria vaccine, RTS,S/SABAS2, in semi-immune adults in The Gambia. Am J Trop Med Hyg 1999 ; 61 : 865-868.

[3Bojang KA, Milligan PJ, Pinder M, Vigneron L, Alloueche A, Kester KE et al. Efficacy of RTS,S/AS02 malaria vaccine against Plasmodium falciparum infection in semi-immune adult men in The Gambia a randomized trial. Lancet 2001 ;358:1927–1934.

[4Alloueche A, Milligan P, Conway DJ. Protective efficacy of the RTS,S/AS02A Plasmodium falciparum malaria vaccine is not strain specific. Am J Trop Med Hyg 2003 ; 68:97-101.

[5Bojang K, Milligan P, Pinder M, Doherty T, Leach A, Ofor-Anyinam O et al. Five year safety and immunogenicity of GlaxoSmithKline’s candidate malaria vaccine RTS,S/AS02 following adminis-tration to semi-immune adult men living in a malaria-endemic region of The Gambia. Hum Vaccin 2009 ; 5(4) : Epub ahead of print.

[6Bojang K, Olodude F, Pinder M, Ofori-Anyinam O, Vigneron L, Fitzpatrick S et al. Phase I safety and immunogenicity of RTS,S/AS02A candidate malaria vaccine in Gambian children. Vaccine 2005 ; 23:4148-57.

[7Macete E, Aponte JJ, Guinovart C, Sacarlal J, Ofori-Anyinam O, Mandomando I et al. Safety and immunogenicity of the RTS,S/AS02A candidate malaria vaccine in children aged 1-4 in Mozambique. Trop Med Int Health 2007a ; 12:37-46.

[8Macete EV, Sacarlal J, Aponte JJ, Leach A, Navia MM, Milman J et al. Evaluation of two formulations of adjuvanted RTS, S malaria vaccine in children aged 3 to 5 years living in a malaria-endemic region of Mozambique : a Phase I/IIb randomized double-blind bridging trial. Trials 2007b ; 8:11.

[9Alonso PL, Sacarlal J, Aponte JJ, Leach A, Macete E, Milman J et al. Efficacy of the RTS,S/AS02A vaccine against Plasmodium falciparum infection and disease in young African children : randomised controlled trial. Lancet 2004 ; 364 : 1411-1420.

[10Alonso PL, Sacarlal J, Aponte JJ, Leach A, Macete E, Aide P et al. Duration of protection with RTS,S/AS02A malaria vaccine in prevention of Plasmodium falciparum disease in Mozambican children : single-blind extended follow-up of a randomised controlled trial. Lancet 2005 ; 366 : 2012–18.

[11Sacarlal J, Aide P, Aponte JJ, Renom M, et al. Long-term safety and efficacy of the RTS,S/AS02A malaria vaccine in Mozambican children. JID In press.

[12Enosse S, Dobaño C, Quelhas D, Aponte JJ, Lievens M, Leach A et al. RTS,S/AS02A malaria vaccine reduces the genotypic multiplicity of P. falciparum infections without inducing selection on polymorphic CSP T-cell epitopes. PLoS Clinical Trials 2006 ; 1 : e5 DOI : 10.1371/journal.pctr.0010005.

[13Aponte JJ, Aide P, Renom M, Mandomando I, Bassat Q, Sacarlal J et al. Safety of the RTS,S/AS02D vaccine against Plasmodium falciparum infection in infants. A phase I/IIb trial in a highly endemic area in Mozambique. Lancet 2007 ; 370:1543-51.

[14Abdulla S, Oberholzer R, Juma O, Kubhoja S, Machera F, Membi C et al. Safety and immunogenicity of RTS,S/AS02D malaria vaccine in infants. NEJM 2008 ;359:2599-601.

[15Stewart VA, McGrath SM, Walsh DS, Davis S, Hess AS, Ware LA et al. Pre-clinical evaluation of new adjuvant formulations to improve the immunogenicity of the malaria vaccine RTS,S/AS02A. Vaccine 2006a ;24:6483-6492.

[16Stewart VA, Walsh DS, McGrath SM, Kester KE, Cummings JF, Voss G et al. Cutaneous delayed-type hypersensitivity (DTH) in a multi-formulation comparator. Vaccine 2006b ;24:6493-502.

[17Mettens P, Dubois P, Demoitié M-A, Bayat B, Donner M-N, Bourguignon P. et al. Improve T cell responses to Plasmodium falciparum circumsporozoite protei in mice and monkeys induced by a novel formulation of RTS,S vaccine Antigen. Vaccine 2008:26:1072-1082.

[18Kester KK, Cummings JF, Ofori-Anyinam O, Ockenhouse CF, Krzych U, Moris P et al. Randomized, double-blind, phase 2a trial of Falciparum malaria vaccines RTS,S/AS01B and RTS,S/AS02A in malaria-naïve adults ; safety, efficacy, and immunologic associates of protection. JID in press.

[19Polhemus M. MAL 044 Phase IIb clinical trial comparing two GSK adjuvant formulations AS01B and AS02A at the Walter Reed Project, Kisumu, Kenya. Presented at ASTMH Atlanta USA November 13-16th 2006.

[20Lell B. A randomized, observer-blind trial to compare safety and immunogenicity of two adjuvanted RTS,S anti-malaria vaccine candidates in Gabonese children. Presented at ASTMH Philadelphia USA November 5-7th 2007.

[21) Owusu-Agyei S. Phase II, Randomized Trial To Assess The Safety and Immu-nogenicity of The Candidate Malaria Vaccines RTS,S/AS02 and RTS,S/AS01 When Given According To Different Vaccination Schedules in Children in Ghana. Presented at ASTMH New Orleans USA December 7-11th 2008.

[22Bejon P, Lusingu J, Olotu A, Leach A, Lievens M, Vekemans J et al. Efficacy of RTS,S/AS01E vaccine against malaria in children 5 to 17 months of age. NEJM 2008 ;359:2521-32.




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