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HPV (papillomavirus humain)print

Efficacité et sécurité des vaccins bi- et quadrivalents

publié le mardi 1er décembre 2015

Les connaissances sur les vaccins contre le papillomavirus humain se sont accumulées au fil des années. La vaccination contre le papillomavirus humain (HPV) a été introduite dans les calendriers de vaccination généralisée des jeunes filles dans plusieurs pays. De nombreuses études relatives à l’efficacité et la sécurité du vaccin ont maintenant été publiées.

Rappel épidémiologique [1]

La prévalence de la présence d’HPV dans les échantillons de prélèvements cytologiques normaux du col utérin est estimée à environ 12% dans le monde. Elle varie très fortement selon les pays, entre 1,6 et 41,9%. Le type 16 est le plus fréquent à l’échelle mondiale, suivi par le type 18 et les autres types oncogènes 31, 39, 51, 52, 56, 58 et 59.

Chez la femme, le risque d’apparition d’un carcinome épidermoïde est multiplié par environ 400 après une infection par HPV de type 16 et par 250 après une infection par HPV de type 18, en comparaison d’une femme non infectée. Les types 16, 18, 45, 31, 33, 52 et 58 sont responsables de ± 90% des carcinomes épidermoïdes en lien avec une infection à HPV.

Chez les hommes, la prévalence de l’ADN des HPV génitaux, en Europe et aux USA, varie également très fortement selon les régions, mais est plus particulièrement élevée chez les hommes séropositifs pour le VIH ou les hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes.

Chez la femme et l’homme, des infections ano-génitales peuvent entraîner des tumeurs de la peau ou des muqueuses bénignes (dont les condylomes acuminés) et malignes.

L’infection par des types oncogènes est responsable de cancers de l’anus, de l’oropharynx, de la vulve, du vagin et du pénis, mais à des taux d’incidence largement inférieurs à ceux du cancer du col.

Les HPV de type 6 et 11 sont responsables de près de 90% des cas de condylomes acuminés. L’incidence globale (hommes et femmes) médiane de ces derniers est estimée 194,5 pour 100.000.

Histoire naturelle des infections à HPV chez la femme
Chez la plupart des femmes infectées par un HPV de type oncogène, le virus est éliminé dans les 2 ans. Seule une faible proportion des femmes ont des infections persistantes, et une fraction réduite de ces dernières évoluent vers un pré-cancer, et un plus petit nombre encore vers un cancer invasif. Le dépistage du cancer du col par frottis de dépistage permet en outre d’intercepter une grande majorité de ces évolutions malignes et de les traiter par destruction des tissus lésés.
Les infections à HPV sont cantonnées à la couche intra-épithéliale de la muqueuse ; ceci explique l’absence d’une réaction immunitaire naturelle vigoureuse. Le temps qui s’écoule entre une infection naturelle par HPV et l’apparition d’anticorps circulants est d’environ 8 à 12 mois. Ces anticorps apparaissent seulement chez 70 à 80% des femmes infectées, et restent à des taux assez faibles. Une infection ne paraît pas offrir de protection immunitaire contre une réinfection contre d’autres types d’HPV, et une protection très limitée contre le même type. L’infection locale régresse grâce à une réponse immunitaire à médiation cellulaire ; lorsque celle-ci est insuffisante, l’infection peut rester persistante, avec un risque d’évolution vers des altérations cytologiques (CIN 2/3). La prévalence des cancers du col est plus élevée dans les pays les moins développés ; l’absence de dépistage précoce y contribue.

HPV : le point sur l’efficacité des vaccins

Pour rappel, les vaccins sont constitués de protéines structurales L1 qui se combinent entre elles pour former des pseudoparticules virales (VLP) ; ces vaccins ne peuvent donc transmettre une infection. Ils ne contiennent aucun antibiotique ou agent conservateur.
Le vaccin quadrivalent comporte les protéines purifiées des types 6, 11, 16 et 18. Il contient de l’aluminium comme adjuvant. Il est indiqué pour la vaccination des filles et des garçons dès l’âge de 9 ans.
Le vaccin bivalent comporte les protéines purifiées des types 16 et 18. Il contient de l’aluminium et de l’AS04 comme adjuvants. Il est indiqué pour la vaccination des filles dès l’âge de 9 ans.

Après vaccination, on observe un pic du taux d’anticorps 4 semaines après la 3ème dose, puis une baisse progressive et une stabilisation de ce taux en plateau après 1 an. La réponse à la vaccination induit des taux largement supérieurs à ceux résultant d’une infection naturelle. L’action protectrice du vaccin est attribuée à la transsudation active des anticorps (IgG) dans les voies génitales féminines et à l’exsudation passive au niveau des sites lésés. Des cellules mémoires B sont également formées suite à la vaccination, moyennant un délai de 4 à 6 mois (ce qui justifie de respecter l’intervalle entre la 1ère dose et la dernière dose - rappel- qui doit réactiver ces cellules et déclencher leur différenciation en cellules plasmatiques productrices d’anticorps).

Dans un rapport de 2012 [2], l’European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) concluait que les vaccins bivalent et quadrivalent contre l’HPV utilisés pour les jeunes filles étaient sûrs, bien tolérés et hautement efficaces pour la prévention des infections persistantes, du cancer du col et des autres lésions précancéreuses et cancéreuses liées aux génotypes de papillomavirus à haut risque présents dans le vaccin.
Plusieurs articles de synthèse [3], [4] font le bilan des essais cliniques des vaccins (bivalent et quadrivalent) de la phase I à la phase III et de nombreuses études ont été publiées au cours des deux dernières années.

Voici, en résumé, les enseignements principaux à en tirer.

Immunogénicité

Les deux vaccins sont hautement immunogènes : les taux d’anticorps sont les plus élevés chez les jeunes filles âgées de 9 à 15 ans, comparés à ceux des jeunes filles et femmes plus âgées (jusqu’à 26 ans).
Les titres d’anticorps sanguins restent élevés

  • pour le vaccin bivalent jusqu’à 9,4 ans [5] après la primovaccination, avec une séropositivité de 100% pour les deux types d’HPV présents dans le vaccin,
  • pour le vaccin quadrivalent jusqu’à 8 ans, avec une séropositivité des IgG de 94,3% pour le type 6, de 89,4% pour le type 11, de 99,5% pour le type 16 et de 88,8% pour le type 18.

Des études ont montré également que, chez des jeunes filles de 9 à 14 ans, deux doses de vaccin contre l’HPV à 6 mois d’intervalle ne sont pas moins immunogènes que trois.

Les immunogénicités des deux vaccins ont été comparées [6], [7], [8]

  • au 7ème mois après la 1ère dose, les taux d’anticorps neutralisants contre l’HPV de type 16 sont 3,7 fois plus élevés pour le vaccin bivalent que pour le vaccin quadrivalent et ceux contre l’HPV de type 18 7,3 fois plus élevés.
  • Après 48 et 60 mois de suivi, la tendance reste identique.

Dans l’étude, au mois 60 :

  • 100% des personnes vaccinées avec le vaccin bivalent sont séropositives pour le type 16 versus 95,7 à 97,5% des personnes vaccinées avec le vaccin quadrivalent
  • 98,1 à 100% des personnes vaccinées avec le vaccin bivalent sont séropositives pour le type 18 versus 61,1 à 76,9% des personnes vaccinées avec le vaccin quadrivalent.
    Cependant, la pertinence clinique de ces observations n’est pas établie car la corrélation entre protection clinique et taux d’anticorps n’est pas connue.

Protection contre les infections persistantes, les lésions CIN 2/3 et les adénocarcinomes in situ

Plusieurs études après mise sur le marché ont confirmé que la vaccination avec le vaccin quadrivalent [9], [10], [11] ou avec le vaccin bivalent [12], [13] entraînait une baisse des infections, des lésions CIN 2/3 et des adénocarcinomes in situ chez les jeunes filles et femmes indemnes, lors de la primovaccination, d’infection aux 2 types concernés d’HPV.

Protection contre les condylomes et les lésions précancéreuses anales

Des études ont également confirmé la baisse de survenue de condylomes acuminés chez les femmes [14] et les hommes [15] vaccinés. Le vaccin quadrivalent offre un haut niveau de protection (près de 100 %) contre les condylomes acuminés liés aux types 6 et 11 présents dans le vaccin, chez l’homme et la femme indemnes d’infection à ces 2 types (« naïfs ») ; la protection est de ± 83% vis-à-vis de tous les condylomes. Sur base du suivi actuel de 8 ans, on peut confirmer la persistance de cette protection. Une étude randomisée chez des hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes, âgés de 16 à 26 ans, montre également chez les participants vaccinés une réduction de la survenue de néoplasies anales intraépithéliales [16].
Par ailleurs, dans des pays comme l’Australie, le Danemark, les USA et la Suède, où le programme de vaccination généralisée recourt au vaccin quadrivalent, une baisse du nombre de cas de condylomes a été observée chez les femmes et les hommes hétérosexuels âgés de moins de 30 ans.
Le vaccin bivalent offre également une protection limitée (mais bien moindre que le vaccin quadrivalent) contre les condylomes acuminés [17], probablement en raison d’un certain degré de protection croisée.

Protection croisée

Le vaccin bivalent induit la production d’anticorps neutralisants contre les HPV de types 31, 33, 45 et 52. Une protection croisée significative est constatée contre les infections persistantes (> 6 mois) et les lésions CIN2 spécifiques aux types 31, 33 et 45.
Le vaccin quadrivalent induit une réponse immunitaire contre les types 31, 33 et 52. Cette réponse en anticorps est moins intense qu’avec le vaccin bivalent.

Baisse de prévalence des types d’HPV ciblés par les vaccins

Des chercheurs [18] ont repris aux USA des frottis cervicaux de dépistage de femmes âgées de 20-29 ans, datant des années 2007, 2012 et 2013. Un génotypage de l’HPV a été réalisé sur ces prélèvements et les prévalences du portage d’HPV ont été comparées selon les années. En 2012-2013, 31,9% des 4.181 femmes avaient initié une vaccination contre l’HPV (vaccin quadrivalent). La prévalence des types d’HPV présents dans le vaccin (6, 11, 16 et 18) est passée de 10,6% en 2007 à 6,2% (p<0,001) en 2012-2013. La prévalence des types d’HPV présents dans le vaccin en 2012- 2013 est également plus faible parmi les jeunes filles ayant débuté la vaccination avant 19 ans et plus élevée en présence d’infections par le chlamydia ou le VIH. Il n’y a pas d’augmentation de prévalence des autres types d’HPV à risque.

Une étude menée en Angleterre [19] basée sur le même procédure et incluant 4.178 échantillons de frottis cervicaux montre, après introduction de la vaccination contre l’HPV avec le vaccin bivalent, une baisse de la prévalence des infections à HPV de type 16 et 18 de 19,1% à 6,5% parmi les jeunes filles âgées de 16 à 18 ans. Le taux de vaccination était de 65%.

Une étude similaire (4.679 échantillons de frottis cervicaux analysés) menée en Ecosse [20] aboutit aux mêmes constatations, avec une baisse de prévalence à l’âge de 20 ans de 28,8% durant une période prévaccinale à 16,7% après introduction de la vaccination contre l’HPV avec le vaccin bivalent. Les données de cette étude suggèrent aussi un certain degré de protection croisée contre les types 31, 33 et 45.

HPV : le point sur la sécurité des vaccins [21] [22]

Le Comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale de l’OMS examine régulièrement les données de sécurité des vaccins contre l’HPV, sur base des études publiées et de la surveillance après commercialisation provenant de nombreux pays. Il concluait en mars 2014 que ces vaccins avaient toujours un « excellent profil d’innocuité ».

La littérature relève les réactions locales assez fréquentes. La douleur est signalée par environ 80% des personnes vaccinées ; environ 6% rapporte une douleur intense. L’érythème et le gonflement au site d’injection surviennent chez une personne vaccinée sur 4 environ. Ces réactions sont généralement de courte durée et disparaissent spontanément.
Les réactions systémiques comportent de la fièvre (± 10% des cas), de la fatigue, des maux de tête, des vertiges, des myalgies, des arthralgies, des signes gastro-intestinaux (nausées, douleur abdominale). Ces réactions systémiques sont similaires pour les deux vaccins, à l’exception de la fatigue rapportée plus fréquemment avec le vaccin bivalent. Des syncopes postvaccinales ont été rapportées (comme pour d’autres vaccins).

Une revue de littérature [23] a été publiée en 2015, reprenant plus de 15 études concernant plus d’un million d’enfants, d’adolescents et d’adultes de différents pays. La plupart de ces études portent sur le vaccin quadrivalent contre l’HPV et se sont intéressées à la population générale, ou certaines à des groupes spécifiques comme par exemple les femmes enceintes et les personnes infectées par le VIH. Ce suivi après mise sur le marché a relevé comme association à la vaccination uniquement des syncopes, ainsi que de possibles infections cutanées. Des effets indésirables sérieux ont été systématiquement recherchés, mais aucun accroissement d’incidence n’a été constaté pour des problèmes tels que des complications de grossesse, des maladies autoimmunes (y compris le syndrome de Guillain-Barré et la sclérose en plaques), l’anaphylaxie, la thrombose veineuse et l’embolie, etc. Des études spécifiques au vaccin bivalent [24], [25] sont également rassurantes, notamment vis-à-vis des maladies autoimmunes (y compris la paralysie de Bell et le syndrome de Guillain-Barré). Une étude [26] menée en France par l’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) et l’Assurance Maladie, portant sur une cohorte de 2,2 millions de jeunes filles âgées de 13 à 16 ans, montre que la vaccination contre les infections à papillomavirus humains (HPV) par le vaccin quadrivalent ou le vaccin bivalent n’entraîne pas d’augmentation du risque global de survenue de maladies auto-immunes. Cependant, une augmentation du risque de syndrome de Guillain-Barré (1 à 2 cas sur 100.000 vaccinés) est relevée, sans qu’une association causale ne soit établie. C’est la seule étude arrivant à cette constatation.

Le vaccin est contrindiqué en cas de grossesse. Cependant, des femmes enceintes ont été vaccinées par inadvertance dans des essais cliniques de phase III. Aucun problème n’a été identifié, tant durant la grossesse que pour le développement fœtal, par comparaison à des femmes ayant reçu un placebo ou un autre vaccin.

Initiative de l’EMA
Suite au rapportage de syndromes rares, l’Agence Européenne du Médicament (EMA) a réalisé une revue des données de sécurité des vaccins contre l’HPV [27]. Il s’agit du syndrome de douleurs régionales complexes (SDRC, un état de douleur chronique affectant les membres), et du syndrome de tachycardie en posture orthostatique (ou syndrome de tachycardie orthostatique posturale, STOP, une condition où la fréquence cardiaque augmente anormalement lors du passage à une position assise ou debout, causant des symptômes tels que des étourdissements et des évanouissements, ainsi que des maux de tête, une douleur à la poitrine et une faiblesse). Ces deux syndromes surviennent aussi chez des personnes non vaccinées. L’EMA a conclu que le taux de survenue de ces syndromes parmi des personnes vaccinées contre l’HPV est similaire à celui constaté dans la population générale.

[1Human papillomavirus vaccines : WHO position paper, October 2014. Weekly epidemiological record. 2014. 43 (89) : 465-492. http://www.who.int/wer/2014/wer8943.pdf

[2Introduction oh HPV vaccines in European Union countries – an update. ECDC Guidance.
http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/20120905_ GUI_HPV_vaccine_update.pdf

[3Kash N, Lee M, Kollipara R et al. Safety and efficacy data on vaccines and immunization to human papilloma- virus. J. Clin. Med. 2015, 4, 614-633 ; doi:10.3390/jcm4040614.
http://www.mdpi.com/2077-0383/4/4/614.

[4Human papillomavirus vaccines : WHO position paper, October 2014. Weekly epidemiological record. 2014. 43 (89) : 465-492.
http://www.who.int/wer/2014/wer8943.pdf

[5Naud P, Roteli-Martins C, De Carvalho N et al. Sustained efficacy, immunogeni- city, and safety of the HPV-16/18 AS04- adjuvanted vaccine. Human Vaccines & Immunotherapeutics, 10:8, 2147-2162, DOI:10.4161/hv.29532.
http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.4161/hv.29532

[6Einstein, M.H. ; Baron, M. ; Levin, M.J et al. Comparative immunogenicity and safety of human papillomavirus (HPV)- 16/18 vaccine and HPV-6/11/16/18 vaccine. Hum Vaccin. 2011 Dec ; 7(12) : 1343–1358.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3338932/

[7Einstein M. On behalf of the HPV-010 Study Group. Comparison of immunogenicity of two prophylactic human papillomavirus (HPV) vaccines as month 48. Int J Gynecol Obstetrics, 2012 ;119S3:S334.
http://www.ijgo.org/article/S0020-7292(12)60641-9/abstract

[8Einstein M, Takacs P, Chatterjee A et al. Comparison of long-term immunogeni- city and safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine and HPV-6/11/16/18 vaccine in healthy women aged 18-45 years : End-of-study analysis of a Phase III randomized trial. Human Vaccines & Immunotherapeutics. 2014 ; 10 (12), 3435-3445, DOI : 10.4161/hv.36121.
http://www.tandfonline.com/doi/full/10.4161/hv.36121

[9Brotheron J.M, Fridman M, May C.L et al. Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia : an ecological study. Lancet. 2011 Jun 18 ;377(9783):2085-92. doi : 10.1016/S0140-6736(11)60551-5. http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(11)60551-5.pdf

[10Crowe, E. ; Pandeya, N. ; Brotherton, J.M et al. Effectiveness of quadrivalent human papillomavirus vaccine or the prevention of cervical abnormalities : A case-control study nested within a population based screening programme in Australia. BMJ 2014, 348. _ http://www.bmj.com/content/348/bmj.g1458

[11Kash N, Lee M, Kollipara R et al. Safety and efficacy data on vaccines and immunization to human papilloma- virus. J. Clin. Med. 2015, 4, 614-633 ; doi:10.3390/jcm4040614.
http://www.mdpi.com/2077-0383/4/4/614.

[12Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler C et al. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04- adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neopla- sia : 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. Lancet Oncol. 2012 ; 13 : 89-99. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22075171.

[13Pollock K, Kananagh K, Potts A et
al. Reduction of low- and high-grade cervical abnormalities associated with high uptake of the HPV bivalent vaccine in Scotland. Br J Cancer. 2014 ; 111 (9) : 1824-1830. doi : 10.1038/bjc.2014.479.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25180766.

[14Herweijer, E. ; Leval, A. ; Ploner, A et al. Association of varying number of doses of quadrivalent human papillomavirus vaccine with incidence of condyloma. JAMA 2014, 311, 597–603.
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1829685

[15Giuliano, A.R. ; Palefsky, J.M. ; Golds- tone et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV infection and disease in males. N. Engl. J. Med. 2011, 364, 401–411. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0909537#t=articleResults

[16Palefsky, J.M. ; Giuliano, A.R. ; Golds- tone, S et al. HPV vaccine against anal HPV infection and anal intraepithelial neoplasia. N. Engl. J. Med. 2011, 365, 1576–1585.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22029979

[17Howell-Jones R, Soldan K, Wetten S et al. Declining GenitalWarts in Young Women in England Associated With HPV 16/18 Vaccination : An Ecological Study. JID. 2013 ; 208 : 1397- 1403. doi : 10.1093/infdis/jit361.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24092908

[18Dunne EF, Naleway A, Smith N et al. Reduction in Human Papillomavirus Vaccine Type Prevalence Among Young Women Screened for Cervical Cancer in an Integrated US Healthcare Delivery System in 2007 and 2012-2013. J Infect Dis. 2015 Jun 29. pii : jiv342.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26123561

[19Mesher D, Soldan K, Howell-Jones R
et al. Reduction in HPV 16/18 prevalence in sexually active young women following the introduction of HPV immunisation in England. Vaccine. 2014 ; 32 : 26-32. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24211166

[20Kavanagh K, Pollock K, Potts A et al. Introduction and sustained high coverage of the HPV bivalent vaccine leads to a reduction in prevalence of HPV 16/18 and closely related HPV types. Br J Cancer. 2014 ; 110 (111) : 2804-2811. doi : 10.1038/bjc.2014.198.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24736582.

[21Human papillomavirus vaccines : WHO position paper, October 2014. Weekly epidemiological record. 2014. 43 (89) : 465-492.
http://www.who.int/wer/2014/wer8943.pdf

[22Kash N, Lee M, Kollipara R et al.
Safety and efficacy data on vaccines and immunization to human papillomavirus. J. Clin. Med. 2015, 4, 614-633 ; doi:10.3390/jcm4040614.
http://www.mdpi.com/2077-0383/4/4/614.

[23Vichnin M, Bonanni P, Klein NP et al. An Overview of Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine Safety - 2006 to 2015. 2015 ; 34 (9) : 983-991.
http://journals.lww.com/pidj/Fulltext/2015/09000/An_Overview_of_Quadrivalent_Human_Papillomavirus.17.aspx

[24Angelo MG, Zima J, Tavares Da Silva F et al. Post-licensure safety surveillance for human papillomavirus-16/18- AS04- adjuvanted vaccine : more than 4 years of expérience. pharmacoepidemiology and drug safety 2014 ; 23 : 456–465. DOI : 10.1002/pds.3593.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pds.3593/abstract

[25Pooled analysis of large and long-term safety data from the human papillomavirus-16/18-AS04-adjuvanted vaccine clinical trial programme. pharmacoepidemiology and drug safety 2014 ; 23 : 466–479. DOI : 10.1002/pds.3554.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24644063

[26ANSM/CNAMTS. Vaccins anti-HPV et risque de maladies autoimmunes : étude pharmacoépidémiologique. Rapport final. Septembre 2015.
http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/0611bc63c4bdadd763749f13e4126377.pdf

[27Review concludes evidence does not support that HPV vaccines cause CRPS or POTS. November 2015 EMA/714950/2015
http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/Press_release/2015/11/WC500196352.pdf


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