HPV (humaan papillomavirus)
Doeltreffendheid en veiligheid van de bi- en quadrivalente vaccins
De veralgemeende vaccinatie van jonge meisjes tegen het humaan papillomavirus (HPV) is de voorbije jaren in heel wat landen ingevoerd, waaronder België. Er zijn recent een groot aantal studies verschenen over de werking, doeltreffendheid en veiligheid van de HPV-vaccins.
Epidemiologie [1]]
Bij vrouwen wordt de prevalentie van HPV in normale cytologische stalen van de baarmoeder hals wereldwijd op ongeveer 12 % geschat. De prevalentie variëert echter sterk van land tot land, van 1,6 tot 41,9%.
Genotype 16 komt wereldwijd het meest voor, gevolgd door 18 en andere oncogene genotypes 31, 39, 51, 52, 56, 58 en 59.
Ook bij mannen bestaat er een grote variatie in de prevalentie van DNA van genitale HPV in Europa en de Verenigde Staten, volgens de regio’s. De prevalentie ligt opvallend hoger bij mannen die seks hebben met mannen en HIV-positieve mannen.
Ano-genitale infecties kunnen zowel bij mannen als vrouwen benigne (zoals genitale wratten) en maligne cutane en mucosale tumoren veroorzaken.
Het risico op een epidermoïde tumor bij vrouwen ligt 400 keer hoger na een infectie met HPV genotype 16 en 250 keer hoger na een infectie met genotype 18, in vergelijking met niet-besmette vrouwen. De genotypes 16, 18, 45,
31, 33, 52 en 58 zijn verantwoordelijk voor ± 90 % van de met HPV geliëerde epidermoïde kankers.
Infectie met oncogene HPV genotypes is ook verantwoordelijk voor andere kankers in vagina, schaamlippen, anus, aan de penis, in de mondholte, in een gedeelte van de keel en in de slokdarm. De incidentie hiervan is echter veel lager dan voor baarmoederhalskanker.
De HPV genotypes 6 en 11 zijn verantwoordelijk voor 90 % van de genitale wratten. De globale mediane incidentie (mannen en vrouwen) hiervan wordt geschat op 194,5 per 100.000.
Bij de meeste vrouwen die besmet worden met een oncogeen HPV-type, wordt het virus binnen de twee jaar geklaard. Slechts een klein deel van de besmette vrouwen heeft een persisterende infectie, die bij een deel daarvan evolueert naar een precancereuze laesie, en bij nog een kleiner deel naar een invasieve kanker.
Door de georganiseerde screening op baarmoederhalskanker wordt de overgrote meerderheid van die tumoren vroegtijdig opgespoord, en kan het aangetaste weefsel verwijderd worden.
HPV-infecties blijven beperkt tot de cervicale intra-epitheliale laag. Dat verklaart de beperkte natuurlijke immunitaire reactie. Tussen het tijdstip van infectie en de ontwikkeling van serum-antilichamen ligt gemiddeld 8 à 12 maanden. Deze antilichamen worden slechts bij 70 à 80 % van de geïnfecteerde vrouwen gezien en de concentratie blijft relatief laag. Een eerdere infectie beschermt slechts in beperkte mate tegen herinfectie met hetzelfde HPV-type en beschermt niet tegen andere HPV-types.
Een lokale infectie neemt af dank zij een cellulair gemediëerde immuunreactie. Wanneer deze reactie onvoldoende sterk is, kan de infectie persisteren en evolueren naar cytologische afwijkingen (CIN 2/3).
De prevalentie van baarmoederhalskanker ligt hoger in de minst ontwikkelde landen ook wegens het ontbreken van vroegtijdige opsporing.
Doeltreffendheid van het vaccin
De HPV-vaccins zijn gebaseerd op virusachtige partikels (VLP) van de mucosale hoogrisico HPV-types (hrHPV). Die VLP’s bevatten geen viraal DNA-genoom en kunnen daardoor geen infectie veroorzaken. De vaccins bevatten geen antibiotica of bewaarmiddelen.
Het quadrivalente vaccin bevat VLP’s afkomstig van de subtypes 6, 11, 16 en 18. Het bevat aluminium als adjuvans. Het is geïndiceerd voor de vaccinatie van meisjes en jongens vanaf de leeftijd van 9 jaar.
Het bivalente vaccin bevat VLP’s tegen de subtypes 16 en 18 en bevat aluminium en ASO4 als adjuvans. Het is geïndiceerd voor de vaccinatie van meisjes vanaf de leeftijd van 9 jaar.
Vaccinatie stimuleert eveneens het immunologisch geheugen na 4 tot 6 maanden. Dat verantwoordt het interval tussen de eerste en de laatste rappeldosis die de B-cellen moet reactiveren en de differentiatie tot antistof-producerende plasmacellen moet uitlokken.
In een rapport uit 2012 [2] besloot het European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) dat de beide HPV-vaccins bij jonge meisjes veilig zijn, goed worden verdragen en zeer doeltreffend zijn voor de preventie van persisterende infecties, baarmoederhalskanker en andere precancereuze en cancereuze laesies die geliëerd zijn aan de hrHPV-genotypes die zijn opgenomen in de vaccins.
Dat wordt bevestigd door meerdere recente overzichtsartikelen van klinische studies van fase 1 tot 3 met beide vaccins en door tal van andere recente studies.
Immunogeniciteit
Beide vaccins zijn zeer immunogeen : het gehalte antilichamen is het hoogst bij meisjes van 9 tot 15 jaar in vergelijking met oudere meisjes en jonge vrouwen (tot 26 jaar).
De titers in het bloed blijven hoog :
- tot 9,4 jaar [3] na primovaccinatie met het bivalente vaccin, met een seropositiviteit van 100 % tegen de twee HPV-types;
- tot 8 jaar na primovaccinatie met het quadrivalente vaccin, met een IgG seropositiviteit van 94.3 % voor het type 6, 89.4 % voor type 11, 99.5 % voor type 16 en 88.8 % voor type 18.
Studies hebben intussen ook aangetoond dat twee vaccindosissen met een interval van 6 maanden bij meisjes van 9 tot 14 jaar even immunogeen zijn als drie dosissen.
De immunogeniciteit van beide vaccins werd ook vergeleken [4], [5], [6]
- 7 maanden na de eerste dosis van het bivalente vaccin ligt het gehalte neutraliserende antilichamen tegen het serotype 16 3.7 keer en tegen serotype 18 7.3 keer hoger dan met het quadrivalente vaccin.
- Dit blijft het geval na 48 en 60 maanden.
Na 60 maanden is
- 100 % van diegenen die het bivalente vaccin kregen seropositief tegen het genotype 16, tegenover 95,7 à 97,5 % na toediening van het quadrivalente vaccin;
- 98,1 à 100 % van diegenen die het bivalente vaccin kregen, waren seropositief tegen het genotype 18, tegenover 61,1 en 76,9 na toediening van het quadrivalente vaccin.
De klinische relevantie van deze vaststelling is echter moeilijk te evalueren omdat de correlatie tussen klinische bescherming en antilichaamconcentraties niet gekend is.
Bescherming tegen persisterende infecties, CIN 2/3 laesies en adenocarcinoma in situ
Meerdere recente studies uitgevoerd sinds de introductie van de vaccins bevestigen dat vaccinatie met het quadrivalente [7], [8], [9] en bivalente [10], [11] vaccin leidt tot een daling van persisterende infecties, CIN 2/3 laesies en adenocarcinoma in situ bij meisjes en vrouwen die op het ogenblik van de vaccinatie nog niet geïnfecteerd waren met het type dat de laesie veroorzaakte.
Bescherming tegen condylomata en precancereuze anale laesies
Studies tonen eveneens een daling van genitale wratten (Condylomata acuminata) bij gevaccineerde vrouwen [12] en mannen [13]. Het quadrivalente vaccin biedt bij niet eerder geïnfecteerde mannen en vrouwen een hoge bescherming (bijna 100 %) tegen genitale wratten geliëerd aan de genotypes 6 en 11. Tegen genitale wratten door alle genotypes bedraagt de bescherming ± 83 %. Op basis van de huidige opvolging van 8 jaar, kan men besluiten dat de bescherming minstens 8 jaar duurt.
Volgens een gerandomiseerde studie bij homomannen van 16 tot 26 jaar daalt ook de frequentie van intra-epitheliale anale neoplasieën na vaccinatie [14].
In meerdere landen, waaronder Australië, Denemarken, Verenigde Staten en Zweden is het totale aantal genitale wratten, bij vrouwen en heteroseksuele mannen minder dan 30 jaar oud, gedaald na introductie van vaccinatie met het quadrivalente vaccin.
Het bivalente vaccin biedt eveneens een beperkte bescherming tegen genitale wratten (veroorzaakt door types 6 of 11), waarschijnlijk door kruisbescherming. Deze bescherming is evenwel minder groot dan bij het quadrivalente vaccin [15].
Kruisbescherming
Het bivalente vaccin induceert de productie van neutraliserende antilichamen tegen de HPV-types 31, 33, 45 en 52 en een significante kruisbescherming tegen persisterende infecties (>6 maanden) en CIN2-laesies door HPV 31, 33 en 45. Het quadrivalente vaccin induceert de productie van antilichamen tegen de types 31, 33 en 52. De concentratie antilichamen ligt hoger bij het bivalente vaccin.
Daling van de prevalentie van vaccingerelateerde HPV-types
Een Amerikaanse studie [16] analyseerde cervicale uitstrijkjes van vrouwen tussen 20-29 jaar uit 2007, 2012 en 2013. Op deze stalen werd een HPV-genotypering uitgevoerd en de prevalenties van HPV-dragerschap over de verschillende jaren werd vergeleken.
In 2012-2013 was 31,9 % van de 4.181 vrouwen gestart met HPV-vaccinatie (quadrivalent vaccin). De prevalentie van HPV-types in het vaccin (6, 11, 16 en 18) daalde van 10,6 % in 2007 naar 6,2 % (p<0,001) in 2012-2013. Er was geen verhoging van de prevalentie van de andere hrHPV-types. De prevalentie van HPV-types aanwezig in het vaccin lag in 2012-2013 ook lager bij meisjes die voor de leeftijd van 19 waren gestart met vaccinatie, maar hoger ingeval van infectie met chlamydia of HIV.
Een gelijkaardige studie in Engeland [17] op 4.178 vulvo-vaginale stalen toonde bij meisjes van 16 tot 18 jaar een daling van 19,1 % naar 6,5 % van de prevalentie van HPV 16 en 18 na de introductie van het bivalente HPV-vaccin. De vaccinatiegraad werd geschat op 65 %.
Een studie in Schotland [18] op 4.679 cervicale stalen van vrouwen van 20 jaar toonde een vergelijkbaar resultaat : de prevalentie van HPV 16 en 18 daalde van 28,8 % in de prevaccinale periode naar 16,7 % na introductie van vaccinatie met het bivalente vaccin. Deze studie suggereert ook een kruisbescherming tegen de types 31, 33 en 45.
Veiligheid van de HPV-vaccins [19]] [20]
Het Raadgevend Comité voor de Vaccinatieveiligheid van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) onderzoekt geregeld de gegevens over de veiligheid van de HPV-vaccins, op basis van gepubliceerde studies en surveillancegegevens uit de verschillende landen. Volgens een rapport van maart 2014 hebben de vaccins een ‘uitstekend veiligheidsprofiel’.
Lokale bijwerkingen worden geregeld vastgesteld. Ongeveer 80 % van de gevaccineerden signaleert pijn op de injectieplaats, bij ongeveer 6 % gaat het om intense pijn. Erytheem en zwelling op de injectieplaats komt voor bij ongeveer één op vier gevaccineerden. Deze bijwerkingen zijn meestal van korte duur en verdwijnen spontaan.
Systemische reacties zijn koorts (± 10 %), vermoeidheid, hoofdpijn, duizeligheid, spierpijn en gastro-intestinale symptomen (zoals misselijkheid, abdominale pijn).
Deze reacties komen bij beide vaccins voor, met uitzondering van vermoeidheid dat meer gesignaleerd wordt met het bivalente vaccin.
Ook worden postvaccinale syncopes gesignaleerd, zoals bij alle vaccins.
In 2015 verscheen een meta-analyse [21] van meer dan 15 studies die betrekking hadden op meer dan 1 miljoen kinderen, jongeren en volwassenen uit verschillende landen.
De meeste studies over het quadrivalente vaccin betroffen de algemene bevolking, sommige betroffen specifieke groepen zoals zwangere vrouwen en HIV-positieve personen. Syncope en cutane infecties waren de enige vaccingerelateerde systemische bijwerkingen. Er werd systematisch gezocht naar andere bijwerkingen, maar er werd geen verhoogde frequentie van zwangerschapscomplicaties, auto-immuunziekten (inbegrepen het syndroom van Guillain-Barré en Multiple Sclerose), anafylaxie, veineuse trombose, embolie, enzovoorts vastgesteld.
Studies met het bivalente vaccin [22], [23] zijn eveneens geruststellend wat met name auto-immuunziekten betreft (zoals paralysie van Bell en het syndroom van Guillain-Barré).
Een nieuwe studie van het Franse ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) en de Assurance Maladie [24], bij een cohorte van 2,2 miljoen meisjes van 13 tot16 jaar, toont eveneens dat geen van beide vaccins leidt tot een verhoogd risico op auto-immuunaandoeningen, met uitzondering evenwel van het syndroom van Guillain-Barré (1 tot 2 gevallen per 100.000 gevaccineerde meisjes). Dit is de enige studie tot nu toe die een dergelijk verband laat zien. De studie toont evenwel niet dat het om een oorzakelijk verband gaat.
Het HPV-vaccin is contra-geïndiceerd bij zwangerschap. Tijdens Fase III-studies waarbij zwangere vrouwen accidenteel gevaccineerd werden, werden weliswaar geen problemen vastgesteld tijdens de zwangerschap of voor de ontwikkeling van de foetus.
Het Europese Geneesmiddelenagentschap (EMA) heeft recent de veiligheidsgegevens van de HPV-vaccins onderzocht naar aanleiding van meldingen van zeldzame bijwerkingen [25]. Het gaat om het complex regionaal pijnsyndroom (CRPS, een aandoening van chronische pijn die de ledematen treft) en het Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS), een aandoening waarbij de hartslag heel snel omhooggaat als iemand gaat staan, zonder dat de bloeddruk daalt. Dit kan leiden tot duizeligheid, flauwvallen, hoofdpijn, pijn in de borst en zwakte.
Meldingen van deze aandoeningen bij jonge vrouwen die een HPV-vaccin toegediend kregen, werden reeds eerder onderzocht door het EMA. Een oorzakelijk verband tussen de aandoeningen en de vaccins kon ook nu niet worden vastgesteld. Beide aandoeningen kunnen ook optreden bij personen die niet werden gevaccineerd.
[1] Human papillomavirus vaccines : WHO position paper, October 2014. Weekly epidemiological record. 2014. 43 (89) : 465-492.
[http://www.who.int/wer/2014/wer8943.pdf]->http://www.who.int/wer/2014/wer8943.pdf
[2] Introduction oh HPV vaccines in European Union countries – an update. ECDC Guidance.
http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/20120905_ GUI_HPV_vaccine_update.pdf
[3] Naud P, Roteli-Martins C, De Carvalho N et al. Sustained efficacy, immunogenicity, and safety of the HPV-16/18 AS04- adjuvanted vaccine. Human Vaccines & Immunotherapeutics, 10:8, 2147-2162, DOI:10.4161/hv.29532.
http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.4161/hv.29532
[4] Einstein, M.H.; Baron, M.; Levin, M.J et al. Comparative immunogenicity and safety of human papillomavirus (HPV)- 16/18 vaccine and HPV-6/11/16/18 vaccine. Hum Vaccin. 2011 Dec; 7(12): 1343–1358.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3338932/
[5] Einstein M. On behalf of the HPV-010 Study Group. Comparison of immunogenicity of two prophylactic human papillomavirus (HPV) vaccines as month 48. Int J Gynecol Obstetrics, 2012;119S3:S334.
http://www.ijgo.org/article/S0020-7292(12)60641-9/abstract
[6] Einstein M, Takacs P, Chatterjee A et al. Comparison of long-term immunogenicity and safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine and HPV-6/11/16/18 vaccine in healthy women aged 18-45 years: End-of-study analysis of a Phase III randomized trial. Human Vaccines & Immunotherapeu- tics. 2014 ; 10 (12), 3435-3445, DOI: 10.4161/hv.36121.
http://www.tandfonline.com/doi/full/10.4161/hv.36121
[7] Brotheron J.M, Fridman M, May C.L et al. Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia : an ecological study. Lancet. 2011 Jun 18;377(9783):2085-92. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60551-5.
http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(11)60551-5.pdf
[8] Crowe, E.; Pandeya, N.; Brotherton, J.M et al. Effectiveness of quadrivalent human papillomavirus vaccine or the prevention of cervical abnormalities: A case-control study nested within a population based screening programme in Australia. BMJ 2014, 348.
http://www.bmj.com/content/348/bmj.g1458
[9] Kash N, Lee M, Kollipara R et al. Safety and efficacy data on vaccines and immunization to human papillomavirus. J. Clin. Med. 2015, 4, 614-633; doi:10.3390/jcm4040614.
http://www.mdpi.com/2077-0383/4/4/614.
[10] Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler C et al. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04- adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. Lancet Oncol. 2012 ; 13 : 89-99.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22075171.
[11] Pollock K, Kananagh K, Potts A et
al. Reduction of low- and high-grade cervical abnormalities associated with high uptake of the HPV bivalent vaccine in Scotland. Br J Cancer. 2014 ; 111 (9): 1824-1830. doi: 10.1038/bjc.2014.479.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25180766.
[12] Herweijer, E.; Leval, A.; Ploner, A et
al. Association of varying number of doses of quadrivalent human papillomavirus vaccine with incidence of condyloma. JAMA 2014, 311, 597–603. http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1829685
[13] Giuliano, A.R.; Palefsky, J.M.; Goldsto- ne et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV infection and disease in males. N. Engl. J. Med. 2011, 364, 401–411. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0909537#t=articleResults
[14] Palefsky, J.M.; Giuliano, A.R.; Goldsto- ne, S et al. HPV vaccine against anal HPV infection and anal intraepithelial neoplasia. N. Engl. J. Med. 2011, 365, 1576–1585. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22029979
[15] Howell-Jones R, Soldan K, Wetten S et al. Declining GenitalWarts in YoungWomen in England AssociatedWith HPV 16/18 Vaccination: An Ecological Study. JID. 2013 ; 208 : 1397- 1403. doi: 10.1093/infdis/jit361.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24092908
[16] Dunne EF, Naleway A, Smith N et al. Reduction in Human Papillomavirus Vaccine Type Prevalence Among Young Women Screened for Cervical Cancer in an Integrated US Healthcare Delivery System in 2007 and 2012-2013. J Infect Dis. 2015 Jun 29. pii: jiv342.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26123561
[17] Mesher D, Soldan K, Howell-Jones R
et al. Reduction in HPV 16/18 prevalence in sexually active young women following the introduction of HPV immunisation in England. Vaccine. 2014 ; 32 : 26-32. _ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24211166
[18] Kavanagh K, Pollock K, Potts A et al. Introduction and sustained high coverage of the HPV bivalent vaccine leads to a reduction in prevalence of HPV 16/18 and closely related HPV types. Br J Cancer. 2014 ; 110 (111) : 2804-2811. doi: 10.1038/bjc.2014.198.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24736582.
[19] Human papillomavirus vaccines : WHO position paper, October 2014. Weekly epidemiological record. 2014. 43 (89) : 465-492. [http://www.who.int/wer/2014/wer8943.pdf]->http://www.who.int/wer/2014/wer8943.pdf
[20] Kash N, Lee M, Kollipara R et al. Safety and efficacy data on vaccines and immunization to human papilloma- virus. J. Clin. Med. 2015, 4, 614-633; doi:10.3390/jcm4040614.
http://www.mdpi.com/2077-0383/4/4/614.
[21] Vichnin M, Bonanni P, Klein NP et al. An Overview of Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine Safety - 2006 to 2015. 2015 ; 34 (9) : 983-991.
http://journals.lww.com/pidj/Full-text/2015/09000/An_Overview_of_Quadrivalent_Human_Papillomavirus.17.aspx
[22] Angelo MG, Zima J, Tavares Da Silva F et al. Post-licensure safety surveillance for human papillomavirus-16/18- AS04- adjuvanted vaccine: more than 4 years of expérience. pharmacoepidemiology and drug safety 2014; 23: 456–465. DOI: 10.1002/pds.3593.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pds.3593/abstract
[23] Angelo MG, David MP, Zima J et al. Pooled analysis of large and long-term safety data from the human papilloma- virus-16/18-AS04-adjuvanted vaccine clinical trial programme. pharmacoepidemiology and drug safety 2014; 23: 466–479. DOI: 10.1002/pds.3554. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24644063
[24] ANSM/CNAMTS. Vaccins anti-HPV et risque de maladies autoimmunes : étude pharmacoépidémiologique. Rapport final. Septembre 2015.
http://ansm.sante. fr/var/ansm_site/storage/original/application/0611bc63c4bdadd763749f13 e4126377.pdf
[25] Review concludes evidence does not support that HPV vaccines cause CRPS or POTS. November 2015 EMA/714950/2015
http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/Press_release/2015/11/WC500196352.pdf