Malaria
Een vaccin op komst ?
Malaria is wereldwijd elk jaar verantwoordelijk voor bijna 1,2 miljoen doden. De overgrote meerderheid, 80%, betreft kinderen jonger dan 5 jaar, hoofdzakelijk in Afrika. Deze cijfers illustreren het belang van een vaccin dat minstens gedeeltelijk beschermt tegen deze parasitaire infectie.
Fase 3 van de klinische studie over het RTS,S/AS vaccin is in mei 2009 gestart in zwart Afrika. Dit is een kritische etappe in de ontwikkeling van het vaccin waarmee GSK en zijn partners 20 jaar geleden begonnen. Het vaccin is ontwikkeld in het kader van het Expanded Program of Immunization (EPI) van de WHO voor de routinematige vaccinatie van zuigelingen en kinderen die in endemisch malariagebied wonen.
De eerste fasen
Nadat de efficiëntie van het RTS,S/AS vaccin in laboratoriumomstandigheden was aangetoond bij volwassen vrijwilligers zonder malaria, werd een fase 1 studie uitgevoerd bij volwassen mannen in Gambia [1]. Deze studie bewees de immunogeniciteit en de veiligheid van het vaccin [2]. Daarop werd een fase 2b studie gelanceerd bij volwassen mannen in Gambia om de efficiëntie van het kandidaat-vaccin in natuurlijke terreinomstandigheden te onderzoeken [3]. Het vaccin werd toegediend in drie dossisen op 0, 1 en 5 maanden. Het voorkwam 34% (IC 95% : 8, 53 ; p=0,014) van de infecties over een periode van 15 weken. Een rappel toegediend op 19 maanden in het volgende malariaseizoen zorgde voor een bescherming tegen infectie van 47% (IC 95% : 4, 71 ; p=0,037) gedurende een periode van 9 weken. Bovendien bleek het vaccin niet specifiek voor een bepaalde malariastam [4]. De veiligheid op de lange termijn en het behoud van antilichamen anti-CS en anti-HBs (het vaccin bevat antigenen HBs tegen hepatitis B) werd aangetoond voor een periode van 5 jaar [5].
In 2001 startte de ontwikkeling van een pediatrisch RTS,S/A02 vaccin in een privaat-publieke samenwerking van GSK en het Path Malaria Vaccine Initiative (MVI). De voorbije jaren werden meer dan 8000 dosissen van dit vaccin toegediend aan meer dan 3000 zuigelingen en kinderen van 6 weken tot 11 jaar in Gambia en Mozambique. De resultaten van die studie verschenen in februari 2009 en tonen aan dat het vaccin zeer immunogeen is, zowel voor antilichamen anti-CS als anti-HBs en dat het een goed veiligheidsprofiel heeft bij kinderen van 1 tot 11 jaar [6] [7] [8].
Tussen 2003 en 2007 werd de geldigheid van het concept van een pediatrisch vaccin uitgebreid getest in een dubbel blinde studie bij meer dan 2000 kinderen van 1 tot 4 jaar in Mozambique. Het vaccin werd toegeidend volgens een schema van 0, 1 en 2 maanden. De efficiëntie tegen de eerste klinische malaria-symptomen bedroeg 29% (IC 95% : 11, 45 ; p=0,004) en tegen ernstige malaria 58% (IC 95% : 16, 81 ; p=0,019) over een periode van 6 maanden. Na 18 maanden bedroegen deze cijfers resp. 35% (IC 95% : 22, 47 ; p<0,001) en 49% (IC 95% : 12, 71 ; p=0,02) [9] [10]. Na 45 maanden was 31% nog altijd beschermd tegen malaria (IC 95% : 19, 40 ; p≥0,001) en 38% tegen ernstige symptomen (IC 95% : 3, 61 ; p=0,045) [11]. Net zoals bij volwassenen in Gambia was de bescherming niet specifieke voor een specifiek malariastam [12]. Belangrijk was ook dat het vaccin een goed veiligheidsprofiel vertoonde tijdens de 45 maanden dat de studie duurde, met minder ernstige nevenwerkingen en minder overlijdens dan in de controlegroep.
Deze veelbelovende resultaten hebben geleid tot een evaluatiestudie van het RTS,S/AS02 vaccin in het kader van het uitgebreide vaccinatieschema voor kinderen (PEV) zoals aanbevolen door de WHO. Het vaccin werd toegediend twee weken na toediening van de PEV-vaccins (difterie, tetanos, kinkhoest, Haemophilus influenza type B) aan kinderen in Mozambique op 8, 12 en 16 weken. Hieruit bleek dat de nevenwerkingen vergelijkbaar waren met die bij kinderen die het Hepatitis B-vaccin hadden ontvangen [13]. In deze studie werd de efficiëntie van het vaccin geraamd op 66% (IC 95% : 43, 80 ; p<0,001) tijdens een observatieperiode van 3 maanden. Deze resultaten werden bevestigd tijdens een tweede vergelijkbare studie in Tanzania [14].
In alle studies bij kinderen in endemisch malariagebied bleek het RTS,S/AS02 vaccin zeer immunogeen te zijn (antilichamen anti-CS en anti-HBs), ongeacht de leeftijd van de kinderen en de streek.
Adjuvans
Parallel aan de ontwikkeling van het RTS,S/AS02 vaccin werd het ASO1 adjuvans vergeleken met ASO2. Het bleek beter te werken. Bij klinische proeven op volwassenen in Kenia produceerde RTS,S/AS01 in vergelijking met RTS,S/AS02 een sterkere humorale reactie in anti-CS bij een vergelijkbare efficiëntie [15] [16] [17] [18] [19]. Bij kinderen tussen 18 maanden en 4 jaar in Gabon werd een beter antwoord in anti-CS en anti-HBs vastgesteld [20]. Beide vaccins hadden een goed tolerantie- en veiligheidsprofiel.Verschillende vaccinatieschema’s werden bestudeerd bij kinderen tussen 5 en 17 maanden in Ghana. Ook hieruit bleek de superioriteit van ASO1, en voorkeur voor een schema met drie in plaats van twee dosissen [21].
Op basis van deze evaluatiestudies werd het RTS,S/AS01 vaccin weerhouden voor de vaccinatie volgens een schema in drie dosissen die worden toegediend met 1 maand interval. De efficiëntie werd bevestigd in studies bij kinderen van 5 tot 17 maanden in Tanzania en Kenia. De efficiëntie tegen actief opgespoord malaria bedroeg 53% (IC 95% : 28, 69 ; p=<0,001) tijdens een periode van 8 maanden [22].
Deze bemoedigende resultaten van fase 2 studies bij kinderen hebben geleid tot het opstarten van een fase 3 studie met het RTS,S/AS01 vaccin. Het wordt getest bij 16.000 zuigelingen en kinderen in diverse Afrikaanse landen waar malaria endemisch is. Deze studie moet de veiligheid, efficiëntie en immunogeniciteit van het vaccin nagaan wanneer het wordt toegediend met de DTPw-, Hep B-, en HiB-vaccins uit het PEV-programma.
GSK Biologicals
[1] Stoute at al, NEJM 1997. A preliminary evaluation of a recombinant circumsporozoite protein vaccine against plasmodium falciparum malaria. NEJM 1997, 336 (2): 86-91.
[2] Doherty JF, Pinder M, Tornieporth N, Carton C, Vigneron L, Milligan P et al. A Phase I safety and immunogenicity trial with the candidate malaria vaccine, RTS,S/SABAS2, in semi-immune adults in The Gambia. Am J Trop Med Hyg 1999; 61: 865-868.
[3] Bojang KA, Milligan PJ, Pinder M, Vigneron L, Alloueche A, Kester KE et al. Efficacy of RTS,S/AS02 malaria vaccine against Plasmodium falciparum infection in semi-immune adult men in The Gambia a randomized trial. Lancet 2001;358:1927–1934.
[4] Alloueche A, Milligan P, Conway DJ. Protective efficacy of the RTS,S/AS02A Plasmodium falciparum malaria vaccine is not strain specific. Am J Trop Med Hyg 2003; 68:97-101.
[5] Bojang K, Milligan P, Pinder M, Doherty T, Leach A, Ofor-Anyinam O et al. Five year safety and immunogenicity of GlaxoSmithKline’s candidate malaria vaccine RTS,S/AS02 following adminis-tration to semi-immune adult men living in a malaria-endemic region of The Gambia. Hum Vaccin 2009; 5(4): Epub ahead of print.
[6] Bojang K, Olodude F, Pinder M, Ofori-Anyinam O, Vigneron L, Fitzpatrick S et al. Phase I safety and immunogenicity of RTS,S/AS02A candidate malaria vaccine in Gambian children. Vaccine 2005; 23:4148-57.
[7] Macete E, Aponte JJ, Guinovart C, Sacarlal J, Ofori-Anyinam O, Mandomando I et al. Safety and immunogenicity of the RTS,S/AS02A candidate malaria vaccine in children aged 1-4 in Mozambique. Trop Med Int Health 2007a; 12:37-46.
[8] Macete EV, Sacarlal J, Aponte JJ, Leach A, Navia MM, Milman J et al. Evaluation of two formulations of adjuvanted RTS, S malaria vaccine in children aged 3 to 5 years living in a malaria-endemic region of Mozambique: a Phase I/IIb randomized double-blind bridging trial. Trials 2007b; 8:11.
[9] Alonso PL, Sacarlal J, Aponte JJ, Leach A, Macete E, Milman J et al. Efficacy of the RTS,S/AS02A vaccine against Plasmodium falciparum infection and disease in young African children: randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 1411-1420.
[10] Alonso PL, Sacarlal J, Aponte JJ, Leach A, Macete E, Aide P et al. Duration of protection with RTS,S/AS02A malaria vaccine in prevention of Plasmodium falciparum disease in Mozambican children: single-blind extended follow-up of a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 2012–18.
[11] Sacarlal J, Aide P, Aponte JJ, Renom M, et al. Long-term safety and efficacy of the RTS,S/AS02A malaria vaccine in Mozambican children. JID In press.
[12] Enosse S, Dobaño C, Quelhas D, Aponte JJ, Lievens M, Leach A et al. RTS,S/AS02A malaria vaccine reduces the genotypic multiplicity of P. falciparum infections without inducing selection on polymorphic CSP T-cell epitopes. PLoS Clinical Trials 2006; 1: e5 DOI: 10.1371/journal.pctr.0010005.
[13] Aponte JJ, Aide P, Renom M, Mandomando I, Bassat Q, Sacarlal J et al. Safety of the RTS,S/AS02D vaccine against Plasmodium falciparum infection in infants. A phase I/IIb trial in a highly endemic area in Mozambique. Lancet 2007; 370:1543-51.
[14] Abdulla S, Oberholzer R, Juma O, Kubhoja S, Machera F, Membi C et al. Safety and immunogenicity of RTS,S/AS02D malaria vaccine in infants. NEJM 2008;359:2599-601.
[15] Stewart VA, McGrath SM, Walsh DS, Davis S, Hess AS, Ware LA et al. Pre-clinical evaluation of new adjuvant formulations to improve the immunogenicity of the malaria vaccine RTS,S/A
[16] Stewart VA, Walsh DS, McGrath SM, Kester KE, Cummings JF, Voss G et al. Cutaneous delayed-type hypersensitivity (DTH) in a multi-formulation comparator. Vaccine 2006b;24:6493-502.
[17] Mettens P, Dubois P, Demoitié M-A, Bayat B, Donner M-N, Bourguignon P. et al. Improve T cell responses to Plasmodium falciparum circumsporozoite protei in mice and monkeys induced by a novel formulation of RTS,S vaccine Antigen. Vaccine 2008:26:1072-1082.
[18] Kester KK, Cummings JF, Ofori-Anyinam O, Ockenhouse CF, Krzych U, Moris P et al. Randomized, double-blind, phase 2a trial of Falciparum malaria vaccines RTS,S/AS01B and RTS,S/AS02A in malaria-naïve adults; safety, efficacy, and immunologic associates of protection. JID in press.
[19] Polhemus M. MAL 044 Phase IIb clinical trial comparing two GSK adjuvant formulations AS01B and AS02A at the Walter Reed Project, Kisumu, Kenya. Presented at ASTMH Atlanta USA November 13-16th 2006.
[20] Lell B. A randomized, observer-blind trial to compare safety and immunogenicity of two adjuvanted RTS,S anti-malaria vaccine candidates in Gabonese children. Presented at ASTMH Philadelphia USA November 5-7th 2007.
[21] Owusu-Agyei S. Phase II, Randomized Trial To Assess The Safety and Immunogenicity of The Candidate Malaria Vaccines RTS,S/AS02 and RTS,S/AS01 When Given According To Different Vaccination Schedules in Children in Ghana. Presented at ASTMH New Orleans USA December 7-11th 2008.
[22] Bejon P, Lusingu J, Olotu A, Leach A, Lievens M, Vekemans J et al. Efficacy of RTS,S/AS01E vaccine against malaria in children 5 to 17 months of age. NEJM 2008;359:2521-32.