Momenteel is er een tetravalent vaccin tegen het humaan papillomavirus (tegen HPV 16, 18, 6 en 11) op de markt. Een bivalent vaccin (tegen HPV 16 en 18) wordt momenteel onderzocht door de EMEA. De Hoge Gezondheidsraad zal in de komende maanden een aanbeveling formuleren over het gebruik van deze beide vaccins.

Dit onderwerp kwam reeds ter sprake in Vax Info nr 43. Het lijkt ons nuttig om nog eens enkele essentiëleel ementen betreffende deze vaccinatie op een rijtje te zetten.

Natuurlijk verloop vanbaarmoederhalskanker

Baarmoederhalskanker wordt meestal voorafgegaan door een persisterende infectie met een hoog-risico papillomavirus (HPV).
De progressie van de cytologische afwijkingen wordt alleen vastgesteld wanneer het virus aanwezig blijft in het epithelium van de baarmoederhals (wijzigingen van de cellen ter hoogte van het epidermoïde epithelium van de exocervix en van het epithelium van de endocervix). Deze cellulaire veranderingen verlopen meestal zeer traag om in sommige gevallen, na 10 tot 15 jaar, een carcinoom te worden. De lange latentiefase tussen het optreden van een cytologische afwijking en cervixkanker onderstreept het belang van een goede screening. Een invasieve kanker wordt immers voorafgegaan door precancereuze letsels (CIN = cervical intra-epithelial neoplasia). Een belangrijk deel van deze letsels verdwijnt spontaan. De ernst van de CIN bepaalt de waarschijnlijkheid van een evolutie naar een invasieve kanker. De meeste CIN1-letsels verdwijnen spontaan, terwijl de kans dat een CIN3 invasief wordt, meer dan 10% bedraagt.

Het papillomavirus

Er zijn meer dan 100 genotypen van HPV bekend, waarvan er ongeveer 40 anogenitale infecties kunnen veroorzaken (of anogenitaal gelokaliseerd zijn). Men kan een onderscheid maken tussen HPV-types met een hoog risico voor cervixkanker en types met een laag risico.
Twaalf types worden als hoog risico types bestempeld (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) en 6 als waarschijnlijk oncogeen (HPV 26, 53, 66, 68, 73 en 82). HPV 16 en 18 worden teruggevonden in meer dan 70% van de cervixkankers. Samen zijn al deze types verantwoordelijk voor meer dan 90% van de cervixkankers.
De rol van sommige van deze HPV-types bij andere kankers is minder belangrijk. Maar HPV, en met name HPV 16, is ook geassocieerd met kanker van de vagina, vulva, anus, penis en sommige oro-pharyngeale kankers.
De laag risico types hebben geen bewezen oncogeniciteit. Ze veroorzaken alleen letsels CIN1 en CIN2. HPV 6 en 11, die niet oncogeen zijn, veroorzaken 80 à 90% van alle condyloma acuminata.

Alle HPV-types worden overgedragen door seksuele activiteit (ook via huid tot huid contact in de anogenitale streek, zonder penetratie). HPV wordt beschouwd als de belangrijkste seksueel overdraagbare infectie. Ongeveer 80% van de vrouwen zullen ooit geïnfecteerd worden, waarvan 20 tot 30% door meerdere HPV-types. De prevalentie is het hoogst onmiddellijk na het begin van de seksuele activiteit. De overgrote meerderheid (80%) van de HPV-infecties verloopt asymptomatisch en verdwijnt na 6 tot 18 maanden spontaan door immunologische klaring.

Secundaire preventie

De secundaire preventie van baarmoederhalskanker is gebaseerd op de systematische screening (screening) via een uitstrijkje. Door deze depistage worden in België naar schatting jaarlijks tussen de 1.000 en 1.200 gevallen vermeden.
Ondanks het feit dat ongeveer 60% van de doelgroep (zie kader) bereikt wordt door deze screening, is het effect op de mortaliteit beperkt. Dat heeft te maken met een te kleine participatie van oudere vrouwen aan de screening en een onvoldoende opvolging van de vastgestelde cytologische letsels.
Men stelt met name vast dat bij vrouwen uit de hogere sociaal-economische groepen te frequent een uitstrijkje wordt afgenomen. Vrouwen uit lagere sociaal-economische groepen en allochtonen worden te weinig gescreend, terwijl zij een hoger risico op een invasieve kanker lopen.

Het interval van drie jaar laat toe om meer dan 90% van de potentieel oncogene letsels op te sporen. Een jaarlijkse frequentie geeft slechts een minieme stijging.
De kwaliteit van de uitstrijkjes is een essentiële factor : er is dus een kwaliteitscontrole door het labo nodig. Het klassieke uitstrijkje (PAP smear op een glaasje) wordt nog op grote schaal toegepast. Een alternatieve methode waarbij de kop van de cervixbrush rechtstreeks in een speciaal medium gaat, waarvan vervolgens een dunne-laag-preparaat gemaakt wordt, heeft een hogere sensitiviteit en laat toe om de aanwezigheid van HPV vast te stellen. Maar de aankondiging dat men HPV-drager is, kan tot onrust leiden bij de vrouw, terwijl de overgrote meerderheid van de infecties spontaan geneest. De specificiteit van een HPV-typering via deze methode is, wat kanker betreft, zwakker dan een cytologische test. De combinatie van beide tests heeft een negatief predictieve waarde van bijna 100% (indien de HPV-typering en de cytologie tegelijk negatief zijn). De kost van een HPV-typering bedraagt tussen 10 en 50 Euro, bedrag dat door de patiënte moet betaald worden. Volgens meta-analyses heeft de HPV-typering alleen zin indien een gewoon uitstrijkje een atypische squameuze metaplasie van onbekende oorsprong (ASC-US) vaststelt, of bij de vroegtijdige opsporing na lokale behandeling van een cervixkanker of van recidiverende letsels.

Vaccinatie tegen HPV

Bedoeling van de vaccinatie is het stimuleren van de productie van antilichamen die een HPV- infectie kunnen voorkomen. Uiteindelijke doel is de primaire preventie van cervixkanker.
De vaccins bevatten de L1 kapselproteïne. Ter herinnering : HPV 16 en 18 zijn verantwoordelijk voor zowat 70% van de cervixkankers, HPV 6 en 11 voor 90% van de condylomas.

Het tetravalente vaccin (Gardasil™ van Sanofi Pasteur MSD) bevat de L1-proteïnen van HPV 16, 18, maar ook die van 6 en 11. Het vaccin bevat aluminiumhydroxyfosfaat als adjuvans. Klinische studies (bij 20.541 vrouwen van 16 tot 26 jaar) tonen een zeer hoge bescherming (meer dan 93% met een monovalent vaccin tegen HPV 16 en 100% met een quadrivalent vaccin tegen HPV 6, 11, 16 en 18) tegen persisterende infecties door HPV 16 en 18, en een bescherming met 100% tegen hoog risico CIN-letsels, bij vrouwen die geen draagster waren van het virus op het ogenblik van de vaccinatie.
De immunogeniciteit werd gemeten bij 8.900 vrouwen tussen 18 en 26 jaar en bij 3.400 meisjes en jongens tussen 9 en 17 jaar. De antilichaamtiter noodzakelijk om bescherming te bieden tegen HPV-infectie kon nog niet worden vastgesteld. In het algemeen bleken meer dan 99% van de gevaccineerde proefpersonen, één maand na de laatste vaccindosis (schema 0, 2, 6 maanden), hoge titers van antistoffen tegen HPV te hebben.
Ook de gegevens over de duur van de bescherming zijn hoopgevend. De eerste studies gebeurden vijf jaar geleden, zodat het opvolgen van de eerste cohortes toch al enige informatie geeft. Daaruit blijkt dat de efficiëntie van het vaccin na 5 jaar nog steeds 100% bedraagt tegen cytologische letsels door HPV 16 en 18.
Volgens de bijsluiter is het vaccin geïndiceerd voor de preventie van hoog risico cervicale dysplasieën (CIN2/3), cervixkanker, hoog risico vulvaire dysplasieën (HPV 16 en 18) en externe genitale wratten veroorzaakt door HPV 6 en 11.

Op basis van de huidige studies is het vaccin geïndiceerd voor de leeftijdscategorie van 9 tot 26 jaar. Momenteel lopen Fase III-studies om het gebruik bij vrouwen ouder dan 26 jaar te onderzoeken.
Het vaccinatieschema bestaat uit drie dosissen, toe te dienen op 0, 2 en 6 maanden. Tussen de eerste en de tweede dosis moet minstens 1 maand liggen, tussen de 2de en 3de minstens 3 maanden. De drie dosissen moeten binnen een termijn van één jaar toegediend worden. Het vaccin wordt intramusculair (bij voorkeur in de deltoidspier) toegediend.
De klassieke tegenaanwijzigen zijn ook hier van toepassing : overgevoeligheid aan één van de bestanddelen van het vaccin of na eerdere toediening van een dosis Gardasil. Men raadt ook aan om de toediening uit te stellen bij acute hoge koorts. Het vaccin kan toegediend worden aan personen met een verminderde immuniteit en aan HIV-positieve personen, maar de immunogeniciteit bij die personen kan misschien lager zijn.
Het vaccin kan tegelijk (maar op een andere plaats) met het vaccin tegen hepatitis B toegediend worden, zonder belangrijke vermindering van de immunogeniciteit van beide vaccins. Momenteel wordt nog onderzocht of het samen met de vaccins tegen MMR of dT kan toegediend worden. Hormonale anticonceptiva blijken volgens de beschikbare studies geen negatief effect te hebben op het immuunantwoord na vaccinatie.
Alhoewel er geen aangetoonde problemen zijn, wordt het vaccin afgeraden voor zwangere vrouwen. Het kan wel toegediend worden tijdens de borstvoeding.
Het vaccin wordt zeer goed verdragen, met de klassieke ongewenste effecten : koorts, pijn en zwelling op de injectieplaats. Nochtans moet, zoals met elk nieuw geneesmiddel, een nauwgezette opvolging gebeuren. Momenteel lopen een aantal langetermijnstudies (veiligheid, efficiëntie, immunogeniciteit, beschermingsduur) in enkele Noord-Europese landen die over een goed kankerregistratiesysteem beschikken.
De Amerikaanse FDA (Food and Drugs Administration) en de Europese EMEA (European Medecine Agency) hebben Gardasil™ goedgekeurd. Het is sinds 3 november 2006 in België op de markt.

Momenteel ligt het dossier van het bivalente vaccinvan GSK ter goedkeuring bij de EMEA. Dit vaccin bevat de L1-proteïnen van HPV 16 en 18. Het vaccin bevat een nieuw adjuvans dat bestaat uit aluminiumhydroxide en 3-O-desacyl-4’- monophosphoryl lipid A (ASO4).
De efficiëntie van het bivalente vaccin werd bestudeerd in studies met in totaal 1113 vrouwen tussen 15 en 25 jaar. De efficiëntie in deze groep bedroeg 94,7% tegen nieuwe infecties met HPV 16 en 18, 100% tegen persisterende infecties (gedurende minstens 12 maanden) en 100% tegen intraepithale neoplasieën (CIN graad 1 en hoger).
De immunogeniciteit werd geëvalueerd bij meer dan 2400 personen tussen 10 en 55 jaar. Één maand na de 3de dosis had 100% van de gevaccineerden antilichamen tegen de twee HPV-types van het vaccin. De piek lag 7 maanden na de eerste dosis en de antilichamen tegen L1-proteïnen van zowel HPV 16 als 18 bleven behouden in de 5 jaar na de vaccinatie. De antilichamentiters lagen veel hoger dan na een natuurlijke HPV-infectie.
Klinische tests met dit vaccin suggereren dat het vaccin met het nieuwe adjuvans een betere immuunrespons geeft dan wanneer alleen aluminiumhydroxide wordt gebruikt (hogere serum antilichamentiters in de cervicale secreties en verhoogde inductie van lymfocyten en B-memorycells). Het vaccinatieschema toegepast in de studies bedroeg 3 dosissen op 0, 1 en 6 maanden. Het vaccin wordt intramusculair toegediend, bij voorkeur in de deltoidspier.
Het vaccin wordt zeer goed verdragen, met de klassieke ongewenste effecten : koorts, pijn en zwelling op de injectieplaats. Nochtans moet, zoals met elk nieuw geneesmiddel, een nauwgezette opvolging gebeuren. Het effect van vaccinatie op de preventie van precancereuse letsels bij vrouwen tot 55 jaar wordt momenteel nog onderzocht. De eerste resultaten over immunogeniciteit in deze leeftijdscategorie werden reeds gepubliceerd.

Een vrouw die eerder geïnfecteerd werd door één van de virustypes (bv. HPV16) geniet na vaccinatie wel een zekere bescherming tegen HPV 18.

De toekomst

De eerste resultaten laten toe om te besluiten dat de vaccinatie met de serotypes 16 en 18 een zekere kruisbescherming geeft.
De vaccinatie met het tetravalente vaccin produceert antilichamen tegen andere HPV-types, met name 31 en 45 (cross reactivity). De mogelijkheid dat deze antilichamen de virussen die aanwezig zijn in het cervicale slijmvlies neutraliseren en op die manier corresponderende HPV-infecties kunnen voorkomen, werd in vitro aangetoond (cross neutralisation). Dit is erg interessant, maar momenteel ontbreken voldoende gegevens om de klinische effecten (cross protection) en bij uitbreiding het optreden van cytologische letsels, te evalueren.
Voor het bivalente vaccin werd in vivo een gedeeltelijke bescherming tegen HPV 45 en in mindere mate HPV 31 (cross protection) aangetoond.
Er zijn meer studies en analyses nodig om deze cross protectionte onderzoeken en te begrijpen (humorale immuniteit en/of cellulaire immuniteit ?) en om de echte klinische betekenis (op de ontwikkeling van persisterende infecties en cytologische en histologische letsels) te kunnen inschatten.
Gezien de epidemiologie van HPV en de werkzaamheid van het vaccin, kan men besluiten dat de vaccinatie van alle meisjes van 11 tot 12 jaar in het belang is van de volksgezondheid.
Op dit ogenblik heeft de Hoge Gezondheidsraad nog geen aanbevelingen gepubliceerd.
In de Verenigde Staten beveelt de ACIP (Advisory Commitee for Immunization Practices) de vaccinatie aan van alle meisjes van 11-12 jaar, en laat ook vaccinatie toe van meisjes van 9 tot 26 jaar.
De hoge kostprijs van het vaccin betekent natuurlijk een belangrijke rem : een volledige vaccinatie kost ongeveer 400 €. De meeste ziekenfondsen voorzien momenteel wel een gedeeltelijke terugbetaling.