Het Centrum voor de Evaluatie van Vaccinaties (CEV) van de Universiteit Antwerpen heeft sinds 1990 meerdere onderzoeksprojecten met betrekking tot de epidemiologie, preventie en controle van hepatitis A uitgevoerd. Het op langere termijn opvolgen van gevaccineerden – om het verloop van de hoeveelheid anti-HAV antistoffen in de tijd te bestuderen, vormde daarbij derode draad. De resultaten van deze opvolgstudies kunnen gebruikt worden in wiskundige modellen voor voorspellingen op lange termijn. In 1994 vertoonde het verloop van de hoeveelheid antistoffen bij een groep volwassenen, gevaccineerd met Havrix® 720, een loglineaire afname in 2 fasen. Een eerste model op basis van deze gegevens schatte dat anti-HAV antistoffen gedurende minstens 10 jaar aanwezig zouden blijven. Het werk dat voor de Sabin Prize werd ingediend omvat het valideren van dit eerste model op basis van meerdere sets van geobserveerde gegevens en op basis van bijkomende (latere) observaties. Daarnaast omvat dit werk ook het gebruik van nieuwe modellen om de duur van aanwezigheid van hepatitis A antistoffen te voorspellen, als methodologische aanpassing en om de voorspellingen verder te valideren.

Opvolgen van gevaccineerden

Een aantal groepen van gezonde volwassenen, die op vrijwillige basis hadden deelgenomen aan een klinische studie met een vaccin tegen hepatitis A, werden na de toediening van hun volledige vaccinatieschema door het CEV uitgenodigd om éénmaal per jaar een bloedstaaltje te laten afnemen.
Deze groepen zijn momenteel al gedurende 11-12 jaar gevolgd, en de follow-up loopt nog steeds, met een bijzonder hoge jaarlijkse opkomst. Tijdens de oorspronkelijke studies werden 115 volwassenen in 1990 gevaccineerd met Havrix® 720 (schema 0-1-6 maanden); 120 volwassenen kregen in 1991-1992 twee dosissen Havrix® 1440 toegediend (schema 0-6 maanden); in dezelfde periode kregen nog eens 194 volwassen vrijwilligers hetzelfde vaccin (schema 0-12 maanden). Het primaire doel van deze studies was om de kwaliteit van verschillende productieloten met elkaar te vergelijken. Nadat een constante kwaliteit was aangetoond werden de gegevens voor de verschillende productieloten gegroepeerd binnen elke studie. Alle deelnemers die (a) seronegatief waren voor hepatitis A antistoffen voordat de eerste dosis vaccin werd toegediend, en (b) alle voorziene dosissen van het vaccin hadden gekregen (2 of 3 doses, naargelang de studie), werden uitgenodigd om aan de opvolgstudies deel te nemen.
Voor deelnemers die een bijkomende dosis hepatitis A vaccin hadden gekregen of die een anamnestisch immuunantwoord vertoonden tijdens het verdere verloop van de studies, werden de resultaten vanaf dat moment genegeerd. Dat anamnestisch immuunantwoord werd gedefinieerd als minstens een tweevoudige stijging van de hoeveelheid anti-HAV antistoffen als deze voordien >100 IU/L was, of minstens een viervoudige stijging wanneer de hoeveelheid anti-HAV voordien <100 IU/L was.

Waargenomen duur van aanwezigheid van anti-HAV antistoffen

Op basis van de eerste 6 jaar follow-up van beide groepen die met Havrix® 1440 werden gevaccineerd en onder de hypothese van een log-lineaire afname van de hoeveelheid antistoffen, werd voorspeld dat anti-HAV antistoffen gemiddeld gedurende 20 jaar aanwezig zouden blijven. Naarmate er mettertijd meer gegevens beschikbaar kwamen werd het duidelijk dat de snelheid vanaf name van de hoeveelheid antistoffen geleidelijk verminderde. De hoeveelheid anti-HAV antistoffen bleef voor bijna alle deelnemers >20 IU/L tijdens de hele opvolgstudie. Het geometrisch gemiddelde van de hoeveelheid antistoffen leek tussen jaar 8 en jaar 10 van de follow-up een plateau te bereiken.

Om deze redenen werd overgestapt naar het gebruik van een lineair gemengd model. Zo een model :
- is uitermate geschikt voor de analyse van in de tijd herhaalde metingen;
- is min of meer bestand tegen het feit dat een aantal gegevens ontbreken;
- laat toe rekening te houden met verschillende bronnen van variabiliteit en correlatie in de resultaten;
- heeft ons toegelaten af te stappen van de veronderstelling dat het tijdsverloopvan de hoeveelheid antistoffen een lineair profiel zou volgen.

Op basis van de eerste 6 jaar follow-up van beide groepen die met Havrix® 1440 werden gevaccineerd en met gebruik van dit soort wiskundig model, werd voorspeld dat anti-HAV antistoffen >20 IU/L minstens gedurende 20 jaar aanwezig zouden blijven, bij minstens 95% van de gevaccineerde volwassenen. Dit model werd gevalideerd aan de hand van meer recente follow-up gegevens (tot en met jaar 10).
Deze nieuwe analyse bevestigde een uitstekende aanpassingsgraad van het model aan de observaties, met een zeerhoge correlatie (>90%) tussen de gemeten en de (door het model) hoeveelheid anti-HAV antistoffen voor de periode van jaar 7 tot en met jaar 10. Ze bevestigde de blijvende aanwezigheid van hepatitis A antistoffen bij minstens 95% van de gevaccineerden, voor 25 en zelfs voor 30 jaar.

Indirect bewijs van immuungeheugen

Ongeveer 12 jaar na hun oorspronkelijke vaccinatie, werden 31 volwassenen uit de bovenvermelde studie met Havrix® 720 bereid gevonden om een herhalingsdosis te krijgen van hetzelfde vaccin, met bloedafnames juist voor toediening en 7, 14 en 30 dagen na toediening van deze booster. De resultaten van het eerste bloedstaal bevestigden de blijvende aanwezigheid van anti-HAV antistoffen bij alle vrijwilligers (range:28-2144 IU/L; GMT 242 IU/L, 95%CL: 162-362 IU/L).
De daarop volgende bloedafnames toonden een zeer sterk en snel immuunantwoord. Respectievelijk 17/31 en 30/31 deelnemers voldeden op dag 7 en dag 14 aan de definitie van een anamnestisch antwoord. Op dag 30 was dit voor alle deelnemers het geval. Dit geldt als indirect bewijs dat het onderliggend immuungeheugen 12 jaarna de oorspronkelijke vaccinatie nog steeds intact was.

Discussie

Dit onderzoek bewijst de langdurig eaanwezigheid van immuniteit na vaccinatie tegen hepatitis A – niet alleen door de blijvende aanwezigheid van antistoffen, maar ook door het voortbestaan van het onderliggend immuungeheugen. De resultaten van dit werk hebben een sleutelrol gespeeld bij het bereiken van een recente Europese consensus dat herhalingsvaccinaties niet nodig zijn voor volledig gevaccineerde gezonde mensen. Deze consensus is zeker van belang voor de bescherming van de individuele gevaccineerde. Daarnaast zijn er momenteel een aantal regio’s en landen die de mogelijkheid van een universeel vaccinatieprogramma tegen hepatitis A bestuderen. Naast een aantal recente publicaties die het enorme potentiële effect van zulke programma’s op de epidemiologie van hepatitis A hebben aangetoond, kan deze consensus ook voor deze regio’s en landen zeer belangrijk zijn.

Bronnen
1. Van Damme P, Thoelen S, Cramm M, De Groote K, Safary A, Meheus A. Inactivated hepatitis A vaccine : reactogenicity, immunogenicity, andlong-term antibody persistence. J Med Virol 1994;44:446-451.
2. Van Damme P, Matheï C, Thoelen S, Meheus A, Safary A, André FE. Singledose inactivated hepatitis A vaccine : rationale and clinical assessment of the safety and immunogenicity. J Med Virol 1994;44:435-441.
3. Van Herck K, Van Damme P. Inactivated hepatitis A vaccine-induced antibodies: follow-up and estimates oflong-term persistence. J Med Virol 2001;63:1-7.
4. Van Herck K, Renard D, Molenberghs G, Van Damme P. Model-based estimates of long-term persistence of vaccine-induced hepatitis A antibodies.In : Margolis HS, Alter MJ, Liang TJ, Dienstag JL, editors. Viral Hepatitis and Liver Disease. London: International Medical Press, 2002: 56-59.
5. Van Herck K, Van Damme P, Lievens M, Stoffel M. Hepatitis A vaccine : indirect evidence of immune memory 12 years after the primary course. J Med Virol 2004;72:194-196.
6. Van Herck K, Van Damme P, Dieussaert I, Stoffel M. Persistence of antibodies and booster response more than 12 years after immunisation with inactivated hepatitis A vaccine. In : Jilbert AR, Grgacic EVL, Vickery K, Burrell CJ, Cossart YE, editors. Viral Hepatitis and Liver Disease. Sydney : Australian Centre for Hepatitis Virology, 2004: 274-276.
7. Verbeke G and Molenberghs G. Linear Mixed Models in practice : A SAS-oriented approach. Springer Verlag, New York. 1998 (306 pp.).
8. Van Herck K, Van Damme P, Hoet B. Two-dose inactivated hepatitis A vaccine : follow-up data 10 year after immunisation confirm model-based estimates of antibody persistence over 25 years. Presented at the 9th Conference of the International Societyfor Travel Medicine (CISTM9), May 1-5 2005, Lisbon, Portugal.
9. Van Herck K, Shkedy Z, Van Damme P. Havrix™: Evaluation of antibody persistence by mathematical modelling (Expert report) Report to GlaxoSmithKline Biologicals,25/10/2004.
10. Van Damme P, Banatvala J, Fay O, Iwarson S, McMahon B, Van Herck Ket al. Hepatitis A booster vaccination : is there a need ? Lancet 2003;362:1065-1071.
11. Van Herck K and Van Damme P. Prevention of hepatitis A by Havrix: a review. Expert Rev Vaccines 2005;4:459-471.
12. Lopalco PL, Salleras L, Barbuti S, et al. Hepatitis A and B in children and adolescents - what can we learn from Puglia (Italy) and Catalonia (Spain) ? Vaccine 2001;19:470-474.
13. Dominguez A, Salleras Lluis, Carmona G, Batalla J. Effectiveness of a mass hepatitis A vaccination program in preadolescents. Vaccine 2003;21:698-701.
14. MacIntyre CR, Burgess MA, Hull B, McIntyre P. Hepatitis A vaccination options for Australia. Review article. J Paediatr Child Health 2003;39:83-87.
15. Wasley A, Samandari T, Bell B. Hepatitis A in the United States in the era of vaccination. JAMA, 2005;294:194-201.
16. Dagan R, Leventhal A, Anis E, et al. National universal hepatitis A immunization program of toddlers in an endemic country. JAMA 2005;294:202-210.
17. Van Damme P and Van Herck K. Effect of hepatitis A vaccination programs [Editorial]. JAMA 2005;294:246-248.