De incidentie van infectieziekten is streekgebonden. Hoewel we sedert de komst van het 7-valent geconjugeerd vaccin wereldwijd over een groot aantal epidemiologische studies uit verschillende regio’s beschikken, is het belangrijk ook cijfers voor België te hebben. Drie recente Belgische studies bestudeerden verschillende aspecten.

Dragerschap bij gezonde jonge kinderen

Dragerschap in de nasopharynx is een belangrijke factor voor de transmissie van pneumokokkeninfecties. Vooral jonge kinderen die in gemeenschap leven, zoals bv. in kinderdagverblijven en die regelmatig antibiotica krijgen, worden beschreven als gezonde dragers van resistente pneumokokken. In samenwerking met Kind en Gezin en l’Office de la Naissance et de l’Enfance (ONE) werd een studie verricht bij kinderen van 3 tot 36 maanden in 30 Vlaamse en Waalse kinderdagverblijven (6).
In totaal werd bij 467 gezonde kinderen een éénmalige naso-pharyngeale uitstrijk uitgevoerd in de periode december 2000 - maart 2001. Dragerschap van pneumokokken werd vastgesteld bij 21% van de 467 kinderen, met volgende serotypes in dalende frequentie: 19F (27%), 6B (20%), 23F (19%), 19A (10%), 6A(7%), 14 (5%), andere (11%).

Theoretische couverture door het 7-valent pneumokokkenvaccin Prevenar® (bevat: serotypes 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) bedraagt 73,7%. Volledige resistentie aan penicilline is 0%, intermediaire gevoeligheid aanpenicilline is 14% (MIC blijft <2mg/L), resistentie aan tetracycline is 48% en aan erythromycine 61%. Voor deze resistente kiemen is de theoretische bescherming door Prevenar® respectievelijk 93% voor penicilline intermediair, 67% voor tetracycline resistent en 75% voor erythromycine resistent. België bevindt zich in de middenmoot vergeleken met andere studies over dragerschap, waarin prevalenties variërend van 3,5% (Italiaanse studie) tot 50% (Portugese studie) werden genoteerd.

Invasieve infecties bij jonge kinderen

Een tweede nationale studie werd uitgevoerd van maart 2002 tot maart 2003, met de steun van de Belgische Vereniging voor Kindergeneeskunde (BVK). Doel was prospectief volledige gegevens te verzamelen over het voorkomen van ernstige pneumokokkeninfecties in België (Invasive Pneumococcal Disease – kortweg IPD study) (7).
Tijdens de onderzoeksperiode werden 342 gevallen van invasieve pneumokokkeninfecties gerapporteerd. Hiermee bedraagt de incidentie van invasieve infecties (inclusief occulte bacteriëmie) met S. pneumoniae in België bij kinderen jonger dan 5 jaar 59/100.000 (loopt op tot 104/100.000 bij kinderen < 2 jaar) met 8/100.000 meningitiden (tot 16/100.000 < 2 jaar). Deze cijfers komen ongeveer overeen met die van landen zoals het Verenigd Koninkrijk, Denemarken, Zwitserland en Finland en zijn hoger dan de gegevens van het Belgisch referentie- laboratorium van 1999 die gebaseerd zijn op spontane rapportering (onder- rapportering en onderdiagnose zijn waarschijnlijk de oorzaak).
Ter vergelijking: de incidentie van meningokokken C infecties in België in 1999 was voor dezelfde leeftijds- groep 5/100.000, en schommelde voor invasieve infecties door Haemophilus influenzae type b (Hib) tussen 17 en 22/100.000 (voor kinderen < 5 jaar) vóór de introductie van de vaccinatie. In de VS liggen de cijfers hoger.

In de IPD-studie is een bacteriemie zonder haard meest frequent (53%), gevolgd door pneumonie (25%) en meningitis (13%). De mortaliteit en de morbiditeit door blijvende letsels van een pneumokokken meningitis (neurologische sequellen) zijn hoog en ernstiger dan deze van een meningitis veroorzaakt door H. influenzae type b of N. meningitidis. Serotype 14 is het meest frequent (24%), gevolgd door 6B (18%), 19A (10%), 23F (7%), 4 (7%), 1 (6%), 18C (6%), 19V (6%) en 6A (5%). Dit geeft een theoretische bescherming door Prevenar® van 67%, oplopend tot 75% voor kinderen < 2 jaar, tot 84% voor kruisprotectie binnen dezelfde serogroep en tot 98% voor de penicilline intermediair gevoelige stammen. De bescherming varieert naargelang de klinische entiteit : 70% voor meningitis (79% voor de volledige serogroep) en slechts 56% voor pneumonie (respectievelijk 73%). Er worden geen penicilline resistente stammen gevonden (15% intermediaire gevoeligheid), noch cefotaxime resistente, maar wel 52% erythromycine resistente stammen. De serotypen van de IPD studie komen voor 2/3 (68%) overeen met deze van de gezonde dragers [6,7].

Pneumonie bij kinderen

Het aantonen van de bacteriële oorzaak bij kinderen met een acute pneumonie blijft moeilijk : er is geen overeenkomst met de bacteriële culturen van de nasopharynx, sputum is niet voorhanden en hemoculturen hebben een zeer laag rendement. Radiografie is niet specifiek genoeg om met zekerheid te weten dat het om een pneumokok gaat en bronchoscopie kan niet op grote schaal gebeuren. Daarom zijn gegevens over de serotypes die pneumokokken pneumonie veroorzaken bij kleine kinderen schaars.

In ons centrum werden prospectief pneumokokken isolaten uit BAL (bronchoalveolaire lavatie), hemocultuur en pleuraal vocht verzameld en getypeerd van 70 gezonde kinderen (mediane leeftijd 28 maanden) met community acquired pneumonia (CAP) (8). De meest prevalente serotypes zijn: serotype 1 (21,4%), 6 (20,0%), 19 (12,8%), 23 (10,0%) en 14 (7,1%). Type 1 komt vooral voor bij ernstige gevallen en bij oudere kinderen (>5jaar) en wordt niet zo frequent teruggevonden in IPD studies, maar wel in een andere pneumokokken pneumonie studie bij kinderen [9]. Het is niet aanwezig in Prevenar®.

Antibiotica resistentie aan penicilline bedraagt 1,4% (14% intermediair gevoelig, 84% volledig gevoelig), aan tetracycline 30% en aan erythromycine 39%.

Penicillines blijven de eerste keuze voor de behandeling van bacteriële CAP bij kinderen (< 5 jaar). Uit bovenstaande gegevens leiden we af dat de minimale theoretische bescherming door het 7-valent pneumokokken vaccin voor pneumokokken pneumonie 55,2% is voor kinderen < 2 jaar en verder afneemt met de leeftijd. Toevoeging van het type 1 aan het vaccin zou de bescherming duidelijk kunnen verhogen, vooral voor kinderen > 2jaar.

Otitis

Naast invasieve infecties is S. pneumoniae de meest voorkomende verwekker van acute otitis media bij kleine kinderen. In een Finse studie werd na myringotomie in 18-30% S. pneumoniae gevonden. Otitis media is zeer frequent : epidemiologische studies uit de VS tonen dat 10% van de kinderen minstens 1 otitis vertonen vóór de leeftijd van 3 maanden; ongeveer 60% vóór 1 jaar en meer dan 80% vóór de leeftijd van 3 jaar. Men raamt dat pneumokokken in België elk jaar verantwoordelijk zijn voor 100.000 tot 150.000 episoden van otitis bij kinderen onder de 5 jaar. Dit brengt een hoog antibiotica- gebruik mee. Complicaties zijn gehoorstoornissen en taalachterstand.

Efficiëntie en veiligheid

Een grootschalige gerandomiseerde studie is de Kaiser studie [11] uitgevoerd in de VS bij 38000 zuigelingen : zij kregen op 2, 4, 6 en 12 tot 15 maanden dubbel blind het heptavalente geconjugeerde pneumokokken vaccin of het geconjugeerde meningokokken C vaccin. De resultaten tonen een doeltreffendheid aan van 89% tegen invasieve infecties (en van 97% tegen infecties veroorzaakt door de vaccinale serotypen). De doeltreffendheid in de VS zou dus hoger liggen dan de theoretische bescherming berekend uit de Belgische IPD studie. Wat betreft otitis media is er 7% reductie van het totaal aantal episoden, ongeacht de kiem en 20% reductie van het plaatsen van transtympanale drains in de gevaccineerde groep. W at betreft pneumonie zijn er 10.7% minder episoden van klinisch vastgestelde pneumonie en 35% minder episoden van radiologisch bevestigde pneumonie. Deze resultaten zijn moeilijker te interpreteren omdat de oorzakelijke kiem van de pneumonie niet gekend is in deze studie [11,12]. In een Finse studie is het vaccin doeltreffend in 57% van otitis media veroorzaakt door één van de vaccinale serotypen en in 34% van otitis veroorzaakt door een pneumokok zonder bepaling van het serotype [13]. Meerdere studies tonen ook aan dat het vaccin het dragerschap van pneumokokken in de nasopharynx vermindert [14].

Ten slotte suggereren studies dat de geconjugeerde vaccins ook een goed immunologisch geheugen geven. Een studie toont aan dat de antilichaamrespons na toedienen van het oude 23- valente niet-geconjugeerde vaccin aan kinderen van 24 maanden tot 100x hoger is in de groep die vroeger gevaccineerd waren met een geconjugeerde vaccinatie, dan in de groep die niet eerder gevaccineerd werd.

De tolerantie is goed in al deze studies (reeds meer dan 10 miljoen dosissen toegediend na de commercialisering van het vaccin in de VS) : er worden geen ernstige ongewenste effecten gemeld, lokale reacties alsook milde koorts worden waargenomen bij 4 à 24% van de gevaccineerden [11,12].

Besluit

De Belgische studies bevestigen het belang van de pneumokokken in het dragerschap bij gezonde jonge kinderen en als verwekkers van invasieve infecties. De serotypen gevonden bij gezonde dragers komen niet volledig overeen met deze gevonden bij invasieve infecties en zijn nog meer verschillend bij CAP. In alle reeksen is de resistentie aan antibiotica laag voor penicilline, maar hoog voor de macroliden (hoogst bij de gezonde dragers).

Geconjugeerde pneumokokkenvaccins hebben hun nut bewezen in andere landen, vooral voor de preventie van invasieve infecties en in mindere mate van pneumonie en otitis bij jonge kinderen. Zij verminderen ook het dragerschap en kunnen een oplossing bieden voor het toenemende probleem van resistentie. De samenstelling van het heptavalente vaccin benadert matig tot goed de circulerende serotypen gevonden in de beschreven Belgische studies, en scoort het best voor de penicilline resistente kiemen en het slechtst in de reeks van de pneumokokken pneumonie.

Prevenar® kan volgens de bijsluiter samen met het hexavalente vaccin Infanrix hexa® worden toegediend. Een aantal vragen zijn nog onbeantwoord.
Welke combinatievaccins mogen we verwachten ?
In welke mate kan het vaccin het antibiotica gebruik gunstig beïnvloeden ?
Hoe lang beschermt het vaccin ?
Is het nuttig voor oudere kinderen ?
Wat zullen de effecten zijn van selectieve vaccinatie ?
In welke mate kan er een shift gebeuren naar infecties met niet- vaccinale stammen ?
Dit laatste fenomeen zal nauwlettend moeten opgevolgd worden indien vaccinatie veralgemeend wordt in Europa en in België.

Referenties :
1. Verhaegen J. Surveillance van de pneumokokkeninfecties in België. Verslag 2000.
2. Vaccinatie tegen pneumokokken bij het kind. www.health.fgov.be/CSH_HGR.
3. Van Lierde S, Raes M, Hendrickx G, Malfroot A, Gielen M, Vandenbussche E. Geconjugeerd pneumokokkenvaccin. Aanbevelingen van de werkgroep “Vaccinaties en Infecties” van de Vlaamse Vereniging voor Kindergeneeskunde (VVK-VactInfect). Tijdschrift van de Belgische Kinderarts, 2003; 5: 67-68.
4. Choo S, Finn A. New pneumococcal vaccines for children. Arch Dis Child 2001; 84: 298-294.
5. Ronchetti MP, Guglielmi F, Latini L et al. Resistance patterns of Streptococcus pneumoniae from children in central Italy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999; 18: 376-379.
6. Malfroot A, Verhaegen J, Dubru J-M, Van Kerschaver E, Leyman S. A cross-sectional survey of the prevalence of Streptococcus pneumoniae nasopharyngeal carriage in Belgian infants attending day care centres. Clin Microbiol Infect 2004; 10: 797-803.
7. Vergison A, Malfroot A, Tuerlinckx D, Verhaegen J, Slachmuylders P, Leyman S. Epidemiology of invasive pneumococcal disease in Belgian children : a national pre-conjugate vaccine overview. 22nd Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases (ESPID) in Tampere (Finland) 2004. Abstractbook.
8. De Schutter I, Malfroot A, Pierard D, Lauwers S. Pneumococcal serogroups and serotypes in severe pneumococcal pneumonia in Belgian children. Clinical Microbiology and Infection 2005 (in press).
9. Tan TQ, Mason EO, Wald ER, Barson WJ, Schutze GE, Bradley JS, Givner LB, Yogev R, Kim SK, Kaplan SL. Clinical characteristics of children with complicated pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae. Pediatrics 2002; 110: 1-6.
10. Douglas RM, Miles HB. V accination against Streptococcus pneumoniae in childhood: Lack of demonstrable benefit in young Australian children. J Infect Dis 1984; 149:861-869.
11.Black S, Shinefield H, Fireman B et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in infants. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 187-195.
12.Black S, Shinefield H, Baxter R et al. Postlicensure surveillance for pneumococcal invasive disease after use of heptavalent pneumococcal conjugated vaccine in the Northern California Kaiser permanente. PIDJ 2004; 23: 485-489.
13.Eskola J, Kilpi T, Palmu A et al. Efficacy of a pneumococccal conjugate vaccine against acute otitis media. New Engl Med 2001; 344: 403-409.
14.Dagan R, Muallem M, Melamed R et al. Reduction of pneumococcal nasopharyngeal carriage in early infancy after immunization with tetravalent pneumococcal vaccines conjugated to either tetanus toxoid or diphtheria toxoid. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 1060-1064.
15. American Academy of Pediatrics, Committee of Infectious Diseases. Policy statement: Recommendations for the prevention of pneumococcal infections, including the use of pneumococcal conjugate vaccine (Prevenar), pneumococcal polysaccharide vaccine, and antibiotic prophylaxis. Pediatrics 2000; 106: 362-366.