FR | NL
Home | Over Vax Info | Links | Contacteer ons

Pneumokokkenprint

Nieuw geconjugeerd pneumokokkenvaccin voor kinderen

gepubliceerd op dinsdag 1 januari 2002

Pneumokokken zijn op wereldvlak de voornaamste verwekker van ernstige bacteriële infecties bij kinderen. Op basis van hun polysaccharidecapsel worden een groot aantal pathogene serotypes gekarakteriseerd. Jonge kinderen zijn dragers in de nasopharynx. Er is een toenemende resistentie aan macroliden en penicilline.

De beschikbaarheid van een nieuw geconjugeerd pneumokokkenvaccin biedt de mogelijkheid om jonge kinderen te beschermen tegen invasieve pneumokokken infecties. Een toekomstig efficiënt meningokokken B vaccin zou dan als laatste schakel de bescherming tegen invasieve bacteriële infecties kunnen vervolledigen.

Pneumokokkeninfecties bij kinderen

Invasieve infecties

In België bedroeg de incidentie van invasieve infecties met S. pneumoniae in 2000 bij kinderen jonger dan 5 jaar 30,2/100.000 met 4,3/100.000 meningitiden. Deze cijfers komen overeen met deze van naburige landen zoals het Verenigd Koninkrijk, Denemarken, Zwitserland en Finland. In een prospectieve Finse studie vond men S. pneumoniae in 15% van alle positieve hemoculturen met de volgende onderliggende pathologieën : bacteriëmie zonder haard in 69%, pneumonie in 15%, meningitis in 11%. De gevolgen van een pneumokokken meningitis zijn zeer ernstig : 25 tot 30% van de kinderen die een meningitis overleven vertonen ernstige neurologische sequellen. Ze zijn ernstiger dan deze van een meningitis veroorzaakt door H. influenza type b of N. meningitidis.

Acute pneumonie

De bacteriële oorzaak aantonen bij kinderen met een acute pneumonie is moeilijk : er is geen overeenkomst met de bacteriële culturen van de nasopharynx, sputum is niet voorhanden en hemoculturen hebben een zeer lage doeltreffendheid. De radiografie is niet specifiek genoeg om met zekerheid te weten dat het om een pneumokok gaat en bronchoscopie kan niet op grote schaal gebeuren. Gegevens uit de ontwikkelingslanden kunnen ons nog de meeste inlichtingen geven : bij kinderen jonger dan 6 maanden is pneumokokken pneumonie zeldzaam, nadien is er een progressieve toename van pneumonie door pneumokok. Een recente studie uit het Verenigd Koninkrijk toonde dat van 251 opgenomen kinderen jonger dan 5 jaar met pneumonie of bronchopneumonie de overgrote meerderheid werd ontslagen zonder diagnose van de oorzakelijke bacterie, behalve 3 gevallen (1,2%) met positieve hemocultuur voor S. pneumoniae. Gegevens voor België zijn niet beschikbaar.

Acute otitis media

S. pneumoniae is de meest voorkomende verwekker van acute otitis media bij kleine kinderen. In een Finse studie werd na myringotomie S.pneumoniae gevonden in 18-30%. Otitis media is ook zeer frequent : epidemiologische studies uit de VS tonen aan dat 10% van de kinderen minstens één otitis vertonen voor de leeftijd van 3 maanden, ongeveer 60% voor 1 jaar en meer dan 80% voor de leeftijd van 3 jaar. Men schat dat pneumokokken in België elk jaar verantwoordelijk zijn voor 100.000 tot 150.000 episoden van otitis bij kinderen onder de 5 jaar. Dit brengt een groot antibioticagebruik mee. Complicaties zijn gehoorstoornissen en taalachterstand.

Uit meerdere studies in kinderdagverblijven blijkt dat deze kinderen vaak nasopharyngeale dragers zijn van resistente pneumokokken en dat bij otitis media diezelfde kiem wordt teruggevonden. Dit dragerschap stijgt progressief tot de leeftijd van 3-5 jaar, waarna het weer afneemt. Pneumokokken hebben in de laatste jaren een hoge mate van resistentie verworven: in geval van acute otitis media bij kinderen jonger dan 5 jaar was in het jaar 2000 30% resistent aan penicilline en 55% aan macroliden. In geval van isolaten uit het cerebrospinaal vocht bedroeg de resistentie 20% tussen 1998 en 2000.

Polysaccharidevaccins

De eerste ontwikkelingen gebeurden in de jaren ‘40. In 1977 komt een 14-valent vaccin op de markt en in 1983 de huidige 23-valente vorm. Dit bevat de polysaccharidekapsels van sero- typen 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F en 33F. Een aantal werd gekozen omwille van hun belang bij invasieve infecties, maar een aantal werd toegevoegd om de antilichaamrespons te verhogen.

Het vaccin geeft in 30 tot 50% lokale neveneffecten zoals erytheem, induratie en pijn, vooral bij jonge mensen. Deze bijwerkingen en koorts zijn ernstiger bij mensen die nog polysaccharide-antilichamen in hun serum hebben. Ook ziet men deze bijwerkin- gen meer wanneer het vaccin samen met het Hib- en het meningokokkenvaccin wordt toegediend, maar de respons wordt er niet door beïnvloed.

Het is bekend dat het vaccin niet geschikt is voor kinderen onder de 2 jaar en dat het geen langdurige immuniteit geeft, ook niet na de leeftijd van 2 jaar. Dit komt omdat poly- saccharide-antigenen de aanmaak van antilichamen induceren door T -cel- onafhankelijke mechanismen en geen geheugenimmuniteit opbouwen.

Na een nasopharyngeale infectie met pneumokokken is er een wisselende aanmaak van antilichamen afhankelijk van de leeftijd en het serotype. Ook na een éénmalige dosis van het vaccin op de leeftijd van 3 maanden volgt een tijdelijke respons op de meest immunogene types zoals type 3, maar is de respons afwezig voor een aantal belangrijke types zoals type 23F. Een tweede dosis verbetert deze respons niet, de respons is zelfs lager. Dit wordt ook vastgesteld bij immunocompetente volwassenen. De respons is serotype- en leeftijdgebonden. Het vaccin heeft dus zijn beperkingen: sommige kapsels zijn weinig immunogeen, het is weinig immuno- geen onder de 2 jaar, de bescherming daalt vrij snel en hervaccinatie geeft geen boostereffect omdat er geen memory B-cellen worden gevormd ( T - cel-onafhankelijke immuunstimulatie).

Geconjugeerde pneumokokkenvaccins

W anneer bacteriële polysacchariden geconjugeerd worden aan carrier-proteïnen, worden ze opgenomen door antigen-presenterende cellen, die de T-helper cellen aanzetten om de polysaccharide-specifieke B cellen te stimuleren die via het polysaccharidedeel, de geconjugeerde moleculen hebben opgenomen. Deze B-cellen produceren dan antilichamen en ondergaan een maturatie tot plasmacellen en geheugen B-cellen.
Een polysaccharide gebonden aan een carrier-proteïne wordt dus door het immuunsysteem herkend als een T-cel-afhankelijk antigen (zie ook het vorige artikel).
Door de immunologische eigenschappen van zulk een antigen ontstaat een verhoogde productie van antilichamen en de ontwikkeling van een geheugen, zelfs wanneer het toegediend wordt in de eerste levensmaanden.

Voor het pneumokokkenvaccin moet elk polysaccharidekapsel gebonden worden aan een proteïne. De proteïnen hiervoor gebruikt zijn dezelfde als deze van het Hib-vaccin (CRM of nontoxic cross-reactive mutant of diphtheria toxin en TT of tetanus toxoïd).

Hoewel in geval van pneumokokken liefst zoveel mogelijk verschillende polysacchariden worden ingesloten, moet de totale hoeveelheid carrier- proteïne worden beperkt. De hoeveelheid proteïne moet namelijk voldoende zijn om een T-cel respons op te wekken, maar moet klein genoeg zijn om zelf geen antilichamenvorming op te wekken. Daarom bevatten geconjugeerde vaccins een beperkt aantal types. Tot nu toe konden maximaal 11 serotypes worden samengebracht in een geconjugeerd vaccin. Het nieuwe vaccin dat binnenkort in België beschikbaar zal zijn is een heptavalent vaccin dat de serotypes 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F en 23F (Prevenar®) bevat. Deze 7 serotypes zijn verantwoordelijk voor 81% van de invasieve infecties bij kinderen jonger dan 5 jaar en voor 79% van de meningitiden in België. Zij omvatten ook 97% van de stammen die resistent zijn aan macroliden, 95% van de stammen resistent aan penicilline en 100% van de stammen resistent aan derde generatie cefalosporinen.
Het basisschema omvat 2 of 3 dosissen, het eerste gegeven op de leeftijd van 2 maanden en een boosterdosis rond 13-14 maanden.

Geconjugeerde pneumokokkenvaccins hebben in de eerste studies hun nut aangetoond vooral voor de preventie van invasieve infecties en in mindere mate van pneumonie en otitis bij jonge kinderen. Zij verminderen ook het dragerschap en kunnen een oplossing bieden voor het toenemende probleem van antibioticaresistentie in België.

Een grootschalige gerandomiseerde studie is de Kaiser studie uitgevoerd in de VS bij 38.000 zuigelingen : zij kregen op 2, 4, 6 en 12 tot 15 maanden dubbel blind het heptavalente gecon- jugeerde pneumokokkenvaccin of het geconjugeerde meningokokken C vaccin.
De resultaten tonen een efficiëntie van 88,9% tegen invasieve infecties (er traden echter een klein aantal invasieve infecties op met niet-vaccinale serotypes).
Wat betreft otitis media was er 7% reductie van het totaal aantal episoden, ongeacht de kiem en 20% reductie van het plaatsen van transtympanale drains in de gevaccineerde groep.
Wat betreft pneumonie waren er 10,7% minder episoden van klinisch vastgestelde pneumonie en 35% minder episoden van radiologisch bevestigde pneumonie.
Deze resultaten zijn moeilijker te interpreteren omdat de oorzakelijke kiem in geval van pneumonie in deze studie niet gekend is.
In een Finse studie was het vaccin doeltreffend in 57% van otitis media veroorzaakt door een van de serotypen in het vaccin en in 34% van otitis veroorzaakt door een pneumokok zonder bepaling van het serotype. Meerdere studies toonden ook aan dat het vaccin het dragerschap van pneumokokken in de nasopharynx vermindert.
Tenslotte laten studies vermoeden dat de geconjugeerde vaccins ook een goed immunologisch geheugen geven. Een studie toonde aan dat de antilichaamrespons na toedienen van het oude 23-valente niet-geconjugeerde vaccin aan kinderen van 24 maanden tot 100 maal hoger is in de groep die geprimeerd werd met een geconjugeerde vaccinatie dan in de groep die niet werd geprimeerd.

De tolerantie was goed in al deze studies (60.000 dosissen werden reeds toegediend in tolerantiestudies, maar in het totaal werden reeds meer dan 10 miljoen dosissen toegediend sinds de commercialisering van het vaccin in de VS).

Hoewel de geconjugeerde vaccins hun efficiëntie hebben bewezen, kunnen zij geen bescherming bieden voor de serotypen die niet in het vaccin zijn begrepen. Daarom wordt verder gezocht naar andere mogelijke protectieve antigenen, zoals pneumolysine, pneumococcal surface adhesin A (PsaA) en andere die niet bepaald worden door het serotype. Gezien dit proteïnen zijn, zullen zij ook een thymus-afhankelijke respons uitlokken en dus een langdurige immuniteit met een geheugen kunnen opwekken bij toediening vanaf de eerste levensmaanden. Deze onderzoeken zijn nog in een experimenteel stadium.

Dr. A. Malfroot - Dienst Kinderpneumologie,
Departement Kindergeneeskunde, VUB

Abonneer u op de nieuwsbrief